Roles of activin A receptor type 1C in UV-induced decrease of lipogenesis and calcium-induced differentiation in human epidermal keratinocytes

Abstract

Activin A receptor type 1C (ACVR1C), a type I transforming growth factor-β (TGF-β) receptor, is involved in the regulation of metabolic homeostasis as well as in the proliferation and differentiation of human epidermal keratinocytes. Thus, alteration of ACVR1C expression can cause skin tissue dysfunction including lipid metabolism and calcium signaling. Although ACVR1C is known to be reduced in sensitive skin and psoriasis patients, the exact role of ACVR1C in the skin has not been fully investigated. Ultraviolet (UV) radiation, in particular, causes various skin disorders including premature skin aging, inflammation and skin cancer, and disruption of epidermal lipid metabolism and epidermal differentiation. Expectedly, UV irradiation decreased the expression of ACVR1C in human skin in vivo and in normal human epidermal keratinocytes (NHEK) in vitro. Epidermal triglyceride (TG) synthesis was also decreased in UV-irradiated NHEK, which was consistent with its tendency in UV-irradiated human skin. Among the major lipogenic genes, the mRNA expression of sterol regulatory element binding protein-1 (SREBP1) and acetyl-CoA carboxylase (ACC) were most significantly decreased in UV-irradiated NHEK, suggesting the involvement of ACVR1C in the regulation of epidermal TG synthesis. Consistently, the knockdown of ACVR1C with short hairpin RNA (shRNA) led to a greater decrease in SREBP1 and ACC in response to UV irradiation and the overexpression of ACVR1C attenuated the UV-induced decreases in both genes. In addition, the UV-irradiated reduced phosphorylation of SMAD2, which is phosphorylated by activated type I TGF-β receptors, and the SMAD2 phosphorylation was further suppressed when the ACVR1C expression was knockdown, along with decreased expression of SREBP1 and ACC in NHEK, suggesting that ACVR1C plays important roles in homeostasis of lipid metabolism in the skin. Alteration of ACVR1C expression was also observed in differentiation of HaCaT keratinocyte. During calcium-induced differentiation, ACVR1C expression in HaCaT keratinocytes was increased. The knockdown of ACVR1C showed higher expression levels of various differentiation markers of keratinocytes, such as keratin 1, involucrin and loricrin. Conversely, overexpression of ACVR1C attenuated levels of keratin 1 and loricrin, suggesting that ACVR1C may negatively regulate the differentiation of keratinocytes. Taken together, these results suggest that reduced expression of ACVR1C may be one of the causes of UV-induced disruptions in lipid metabolism and an abnormality in human epidermal differentiation, and suggest ACVR1C as a potential therapeutic target for preventing or treating skin disorders.

ACVR1C는 TGF-β type 1수용체로 대사 항상성 조절과 세포 증식 및 분화에 관여한다. ACVR1C의 결함은 지질 대사 장애와 관련이 있으며 칼슘 신호 전달 조절에도 참여한다. 최근 ACVR1C가 민감성 피부와 건선에서 감소한다고 알려져 있다. 그러나 피부에서 ACVR1C의 역할은 충분히 연구 되지 않고 있다. 피부는 우리 몸에서 가장 큰 기관이며, 자외선 (UV) 조사를 포함한 외부 자극으로부터 우리 몸을 보호하는 장벽 역할을 한다. 자외선은 조기 피부 노화, 염증 및 피부암을 유발할 수 있다. 연구에 따르면 자외선은 표피 지질 대사 및 표피 분화를 저해 할 수 있으며, 이러한 현상은 피부 질환과 밀접한 관련이 있다. 1 장에서는 자외선 조사로 인한 사람 피부의 표피 지질 생성이 감소하는 과정에서 ACVR1C의 새로운 역할을 확인하였다. UV 조사는 사람 피부 및 사람 표피 각질형성세포 (NHEK)에서 ACVR1C의 발현을 감소시킨다. 표피 트리글리 세라이드 (TG) 합성은 자외선 조사 한 NHEK에서도 감소했으며, 이는 UV 조사 한 사람 피부에서의 경향과 일치하였다. ACVR1C와 표피 TG 합성 사이의 관련성을 밝히기 위해, 주요 지방 생성 유전자인 sterol regulatory element binding protein-1 (SREBP1) 와 acetyl-CoA carboxylase (ACC)의 발현을 확인하였으면, 두 유전자 모두 UV 조사 한 NHEK에서 현저하게 감소하였다. 또한, shRNA에 의한 ACVR1C 녹다운은 UV 조사에 의해 감소 된 SREBP1 및 ACC를 더 감소시켰다. 반대로, ACVR1C의 과발현은 UV에 의한SREBP1 및 ACC 의 감소를 약화시켰다. 또한, UV 조사 한 NHEK에서 인산화 된 SMAD2의 감소는ACVR1C shRNA로 처리 된 세포에서 더 억제되며, 최종적으로SREBP1 및 ACC의 감소를 야기한다. 2 장에서는 ACVR1C 가 각질형성세포 분화에 관여 함을 보여 주었다. ACVR1C의 발현은 HaCaT 각질형성세포의 칼슘에 의한 분화과정에서 증가 하였다. ACVR1C가 각질형성세포 분화 마커를 조절하는지 밝히기 위해 세포를 ACVR1C shRNA 및 발현 벡터로 형질 감염시켰다. 그러나 shRNA에 의한 ACVR1C 녹다운은 칼슘 의해 증가 된 keratin 1, involucrin 및 loricrin 과 같은 분화 마커를 더 증가시켰다. 반대로 ACVR1C의 과발현은 증가 된 keratin 1 및 loricrin 분화마커를 약화시켰다. 결과를 요약하면, 이러한 결과는 ACVR1C가 UV에 의한 지질 대사 장애 및 표피 분화 이상과 관련된 피부 질환을 예방 또는 치료하는 표적이 될 수 있음을 시사하였다.