Studies on the immunological aspect of antitumor effects of Topoisomerase I inhibitors

Abstract

면역항암요법은 고전적인 항암요법의 부작용 및 한계를 극복할 것으로 기대되어 왔으나 여전히 다수의 임상 연구 결과가 입증하듯이 모든 유형의 암 환자에서 유의한 치료 반응을 달성하기에는 한계가 있다. 이는 단일 기전의 치료법만으로는 다형적인(heterogeneous) 종양 조직을 전적으로 사멸하기 어렵기 때문이다. 따라서 다양한 기전의 항암요법을 동시에 적용하는 병용항암요법의 임상적 효과 및 이론적 근거가 최근 중요한 연구 주제로 주목받고 있다. 본 연구에서는 화학항암제의 일종인 Topoisomerase I 저해제 (이하 Top1 저해제) 계열의 약물이 종양미세환경을 유리하게 조절하며 이를 바탕으로 면역항암요법과 병용 시 우수한 항암효과를 나타낼 수 있음을 입증하였다. 본 연구진은 TC-1 종양 마우스에 topoisomearse I 저해제를 투여했을 때 종양 조직 내 활성형 CD8+ T 세포, NK 세포의 수가 대조 마우스 대비 유의하게 증가되어 있음을 발견했다. 특히 이처럼 종양 사멸을 수행하는 면역세포가 활성화하는 데에는 Ly6C+MHC-II+CD11chiCD64hi 표현형을 나타내는 단핵구성 세포가 주된 기여를 하는 것으로 밝혀졌다. Top1 저해제 투여 시작 3일 째부터 미투여 마우스 대비 종양 내 비율 및 종양 단위 무게 당 수가 유의하게 증가하기 시작하는 Ly6C+MHC-II+CD11chiCD64hi 단핵구성 세포는 수지상 세포의 특징적인 지표 표면분자인 CD11c와 CD64를 높은 수준으로 발현하며 T 세포 자극에 필요한 공자극 분자를 발현하고 있어 Top1 저해제 유도성 단핵구 유래 수지상 세포로 규명되었다. 실제로 Top1 저해제 유도성 단핵구 유래 수지상 세포는 항원특이적 CD8+ T 세포의 증식을 촉진하며 IFN-gamma, TNF-alpha 등 암세포 사멸에 기여하는 사이토카인의 발현을 증진시키는 항원제시세포(antigen-presenting cell, APC)로서 기능하는 것으로 입증되었다. 나아가Ly6Chi 단핵구를 Top1 저해제 처리 하에 TC-1 종양세포와 배양했을 때 Top1 저해제 유도성 단핵구 유래 수지상 세포로서의 표면 분자 특성이 획득되는 것이 관찰되었다. 이때 대식세포 콜로니 자극 인자(macrophage colony-stimulating factor, 이하 M-CSF) 수용체의 발현이 증가하는 현상에 기반하여, TC-1 종양 마우스에 항-M-CSF 수용체 투여 시Top1 저해제 유도성 단핵구 유래 수지상 세포의 CD11c, CD64 발현이 저하되며 면역항암 백신과의 병용 치료 효과 또한 감소하는 것을 밝혔다. 요컨대 본 연구는 종양 마우스 모델에서 화학항암제인 Top1 저해제의 종양면역환경 조절 효과를 종합적으로 규명한 첫 연구로써 향후 면역요법과 화학항암요법의 병용에 대한 면역학적 근거를 제공하는 데에 공헌할 것으로 기대한다.

Understanding the rationale of combining immunotherapy and other anticancer treatment modalities is of great interest because of interpatient variability in single-agent immunotherapy. This study demonstrated that topoisomerase I inhibitors including topotecan and irinotecan, a class of chemotherapeutic drugs, can alter the tumor immune landscape, corroborating their antitumor effects combined with immunotherapy. It was observed that topotecan-conditioned TC-1 tumors were occupied by a vast number of monocytic cells that highly express CD11c, CD64, and costimulatory molecules. These Ly6C+MHC-II+CD11chiCD64hi cells, referred to as topotecan-induced monocyte-derived dendritic cells (moDCs), were responsible for the favorable changes in the tumor microenvironments. As a new type of antigen-presenting cells, topotecan-induced moDCs could proliferate and activate antigen-specific CD8+ T cells to levels equivalent to those of conventional DCs. Phenotypic changes in Ly6C+ cells towards moDCs were similarly induced by exposure to topotecan in vitro, which was more profoundly facilitated in the presence of tumor cells. Notably, anti-M-CSFR treatment reversed the acquisition of DC-like properties of topotecan-induced moDCs, leading to the abolition of the antitumor effect of combination therapy of topotecan and cancer vaccine. In short, topoisomerase I inhibitors generate monocyte-derived antigen-presenting cells in tumors, which could be mediated by M-CSF-M-CSFR signaling.