국민건강보험공단 청구자료를 이용한 간암환자의 간이식 후 임상 양상 연구

Abstract

연구배경 : 간이식은 간암 환자에 있어 간세포암종 뿐 아니라 기저 간경변증까지 완전히 제거할 수 있는 치료법으로, 이론적으로 가장 이상적인 것으로 알려져 있으며, 조기 간암에서는 여러 치료법 중 가장 우수한 결과를 나타낸다. 국내에서는 최근 매년 약 1500건의 간이식이 시행되고 있으며, 높은 비율의 간이식 환자(약 48%)가 이식 시 간암을 동반하고 있는 것으로 나타났다. 그러나 간이식 후 약 15-20%의 환자에서 여전히 간세포암의 재발이 보고되고 있으며, 간세포암 재발 환자는 5년 생존율이 매우 유의하게 감소된 결과를 보인다. 또한 이식 후 면역억제제의 장기 사용으로 발생하는 신기능 저하의 문제는 간이식 환자의 예후 및 삶의 질을 현저하게 떨어뜨리는 요인으로 지적되고 있다. 최근에는 항암효과 및 신기능 보존 효과가 있는 것으로 알려진 새로운 면역억제제 mammalian target of rapamycin inhibitor (mTORi) (sirolimus, everolimus)가 간암을 동반한 간이식 환자들에게 널리 쓰이면서 면역억제 치료 패턴이 변화하고 있다. 그런데 아직 실질적인 약제의 효과에 대해서는 연구 결과마다 차이가 있으므로, 이 약제 치료의 임상적 유용성에 대한 아직 논의가 필요하다. 또한 간암 발병률과 생체이식의 비율이 높은 국내 간이식 환자의 특성을 반영한 전수 데이터 분석을 통하여, 실제 임상에서도 mTORi 사용에 따른 재발, 신기능 이상 등 예후의 차이가 확인되는지 확인하여, 보다 임상적인 유용성이 있는 치료 방향을 확인하고자 한다.

연구목적 : 간암을 기저질환으로 하는 국내 간이식 환자 전수를 대상으로 질환의 예후 및 영향 인자들을 확인 하고, 아직 그 사용 패턴이 확립되지 않은 면역억제제인 mTORi의 사용여부 및 패턴에 따라 간이식 예후에 차이가 있는지 확인하고자 한다.

연구방법 : 건강보험공단의 맞춤형 데이터를 통하여 2015년부터 2017년 사이에 최초로 신규 간이식을 받은 성인 간이식 환자를 추출하였다. 간이식을 받은 대상은 간이식 수술에 해당하는 처치코드가 발생한 환자로 정의하였으며, 최초간이식 시 혹은 그 이전에 다장기 이식/동시이식을 받았거나, 재이식을 받은 환자는 제외하였다. 최초 이식 시점 이전 1년 이내에 간암 진단 및 치료력이 있으면서, 다른 암의 진단 이력은 존재하지 않는 환자를 대상으로 최초이식 후 3년 간의 치료 이력을 추적 관찰하였다. 주요 관심결과는 이식 후 치료 패턴에 따른 생존(사망) 및 재발, 신기능 이상의 발생이었으며, 콕스 비례위험모델을 통하여 위험인자를 분석하였다. 간이식 이후의 전반적인 신기능 변화 양상을 확인하기 위해 건강검진 데이터가 존재하는 대상자를 바탕으로 이식 전후의 GFR 수치 변화에 대한 추가 분석을 시행하였다. .

결과 : 국민건강보험공단 맞춤형 데이터베이스를 활용한 코호트 연구에서 2015년부터 2017년 사이에 최초로 신규 간이식을 받은 성인 환자 중, 이식 전 1년 이내에 간암 치료 이력이 있는 1,803명 (생체 1,411명, 뇌사자 392명)이 대상자로 선정되었다. 전체 대상자 중 mTORi를 사용한 환자는 총 452명(25.1%), 사용이력이 없는 환자는 1,351(74.9%)명이었다. 전체 대상자 중 3년 내 사망한 환자는 267명 (14.8%), 재발이 발생한 환자는 122명 (6.8%), 신기능 이상이 발생한 환자는 195명 (10.8%)였다. 사망 및 간암 재발의 발생 위험은 mTORi를 사용한 군에서 오히려 높게 나타났으나(HR 1.91 (95% CI 1.49-2.45), HR 3.21 (95% CI 2.23-4.61)), mTORi 사용 군에서 사망 및 재발까지의 기간은 유의하게 더 길게 나타났고, mTORi의 사용 기간이 24개월 이상인 경우 사망 및 재발의 상대발생위험이 감소하는 경향을 보였다 (HR 0.21 (95% CI 0.09-0.46), HR 0.21 (95% CI 0.05-0.85)). 간이식 후 신장기능 이상 발생은 대부분 이식 초기에 나타나는 경향을 보였고, 이에 따라 mTORi 사용 기간이 길 수록 줄어드는 경향이 확인되었으며, 특히 24개월이 넘는 경우 77% (95% CI 0.09-0.56)로 매우 유의하게 감소하였다. mTORi 시작 시기에 따라서는 모든 구간에서 미사용군에 비하여 신기능 이상 발생 위험이 감소하는 경향이 있었으나, 1년 이후 사용한 경우 발생 위험이 0.34(95% CI 0.11-1.06)로 매우 유의하게 감소하였다. 간이식 후 GFR 감소는 mTORi 군에서 유의하게 낮게 나타났다.

결론 : 간암으로 간이식을 받은 환자에서 치료 패턴에 따른 질환의 예후 및 위험인자를 확인한 결과, mTORi를 사용한 군에서 사망 및 간암 재발의 위험이 유의하게 높게 나타나 mTORi 사용에 따른 임상적인 이익은 확인할 수 없었다. 그러나 신기능 이상의 경우 mTORi 사용을 시작한 시기 및 사용 기간에 따라 유의한 발생 위험의 감소가 확인되었고, 건강검진 결과가 존재하는 대상자를 대상으로 GFR 수치 변화를 추가분석한 결과 약제 사용군에서 간이식 전후 GFR 수치 감소가 유의하게 적었다. 다만 본 연구는 약제 도입 초기에 해당하는 기간 동안 진행된 연구로, 간이식 이후 최대 3년간의 결과만을 확인할 수 있었다. 보다 정확한 약제 사용 예후를 확인하기 위하여는 더욱 장기적인 추적 관찰을 진행할 필요가 있다.

Background : Liver transplant(LT) is known as the most ideal treatment option for early stage hepatocellular carcinoma (HCC) patients, as it can completely remove and replace the baseline liver disease. In Korea, almost 50% of liver transplant patients has HCC at baseline. However, almost 15-20% of HCC-LT patients experience tumor recurrence within 5 years after LT. The survival rate significantly decreases in the patients with HCC recurrence. Furthermore, many LT patients experience renal dysfunction due to the life-long usage of immunosuppressive agents after LT. Recently introduced immunosuppressant – mammalian target of rapamycin inhibitors (mTORi)- may be effective in preserving renal function in LT recipients while preventing HCC recurrence.

Aim : This study aimed to assess the outcomes and risk factors after LT in patients with HCC, and investigate whether the use of mTORi affects long-term outcomes after LT.

Methods : This study analyzed Korean adult LT recipients data from National Health Insurance System (NHIS) database who had previously diagnosed HCC and got liver transplantation between Jan 2015 and December 2017. We retrospectively evaluated the incidence and risk factors for survival, recurrence, renal dysfunction outcomes within 3 years after LT. And also analyzed the effectiveness of mTOR inhibitors in LT recipients. Cox multivariate proportional hazards model was used to determine the risk factors for outcomes.

Results : A total of 1,803 adult LT recipients with HCC were included in the study cohort (living donor LT (LDLT); n= 1,411, deceased donor LT(DDLT); n=392). mTOR inhibitor was used in 452 (25.1%) patients. The incidence of death, HCC recurrence, renal impairment within 3 years after LT were 267 (14.8%), 122 (6.8%), 195 (10.8%), respectively. Incidence of death and HCC recurrence were higher in mTORi patients group. However, Cox multivariate analysis indicated that the duration of mTORi (>24 months) significantly associated with lower risk of all events. The timing of mTORi initiation was also significant risk factor for renal impairment. GFR changes after LT was lower in mTORi group.

Conclusion : This study demonstrated that The risk of the death and HCC recurrence was higher in mTORi group in previously diagnosed HCC patientsHowever, long term use of mTORi could be beneficial to prevent renal impairment after LT. Further study is needed to evaluate long term effectiveness of mTORi usage in HCC-LT patients.