Research on systemic regulation of neuromuscular junction maturation by fibro-adipogenic progenitor cells

Abstract

Skeletal muscle consists almost half of the human body which is maintained and functions by the interplay of many cells including myofibers, muscle stem cells (MuSCs), motor neurons, and fibro-adipogenic progenitors (FAPs). FAPs are muscle residential mesenchymal cells that support muscle homeostasis and regeneration upon injury by regulating myofibers and MuSCs. However, the role of FAPs in regulating other cell types in muscle tissue remains largely unknown. Neuromuscular junction (NMJ) is a specialized synapse where the electric signal from motor neurons is transformed into a chemical signal of acetylcholine and thus induces muscle contraction. Since synchronized and controlled signal transduction in NMJ is critical for muscular function, molecular signals such as agrin, neuregulin, and acetylcholine from neurons and terminal Schwann cells have been thoroughly investigated to be involved in the formation, maturation, and maintenance of NMJ structure and function. However, the systemic regulation and coordination of NMJ maturation and maintenance remain poorly understood. In this study, I showed that FAPs play a pivotal role in the maturation and maintenance of NMJ and the survival of motor neurons through systemic regulation. By analyzing the effect of local transplantation of FAPs into the limb muscle tissue of the mouse model bearing dysfunctional NMJ, I revealed the local and global intervention of FAPs on NMJ development and maintenance. By investigating the transcriptome and secretome of FAPs, I identified a novel protein, granzyme E, which is specifically expressed and secreted by FAPs, that regulates the NMJ and motor neurons. This study defines a unique mechanism by which skeletal muscles establish and maintain their integrity by regulating the neuronal innervation and provides a comprehensive understanding of neuromuscular systems and their crosstalk with non-neuronal cells.

근육은 인체 질량의 절반 가까이를 차지하는 조직으로 근섬유세포, 근육 줄기세포, 운동 신경, 섬유-지방성 전구세포 등 다양한 세포의 기능으로 유지된다. 근육의 섬유-지방성 전구세포는 근육 조직 내에 존재하는 간충직 세포로 근육의 항상성을 유지하고 근육 손상 이후 근육 재생 과정과 근육 줄기세포의 활성을 조절하는 것으로 알려져 있다. 그러나 섬유-지방성 전구세포가 근육의 다른 세포들과 어떤 상호작용을 하는지는 잘 알려져 있지 않다. 신경-근육접합은 근육과 운동신경 사이에 존재하는 시냅스로 운동신경의 전기적 신호가 아세틸콜린의 화학 신호로 전환되어 근육의 수축 유도가 발생하는 곳이다. 근육의 적절한 기능을 위해서는 신경-근육접합의 통합적이고 조절된 신호가 매우 중요하다. 이에 따라 신경-근육접합의 구조와 기능의 형성과 성숙, 유지를 조절하는 아그린, 뉴레귤린, 아세틸콜린 등의 신호와 이들이 어떻게 작동하는지에 관한 연구가 많이 진행되었다. 하지만 온몸의 신경-근육접합이 어떻게 전체적으로 비슷한 양상으로 조절되는지에 대해서는 잘 알려지지 않았다. 본 연구에서는 근육의 섬유-지방성 전구세포가 온몸의 운동 신경이 살아남고 신경-근육접합이 성숙하고 유지되도록 하는데 중요한 역할을 하는 것을 밝혔다. 신경-근육접합에 문제가 있는 마우스 모델의 근육 조직에 국소적 섬유-지방성 전구세포 투여를 통해 온몸의 신경-근육접합이 정상화되는 것을 확인하였고 이를 통해 섬유-지방성 전구세포가 신경-근육접합의 발달에 필요함을 확인하였다. 섬유-지방성 전구세포의 전사체와 분비체를 분석하여 granzyme E라는 단백질을 새로이 밝혔고 섬유-지방성 전구세포에서 특이적으로 본 단백질을 발현, 분비하여 신경-근육접합과 운동 신경을 조절함을 확인하였다. 본 연구는 신경과의 연결을 통해 근육의 기능을 유지하는 새로운 메커니즘을 제시했으며 신경과 근육 및 섬유-지방성 전구세포와의 관계에 대한 통합적인 이해를 제공한다.