Study on the effects of acidic tumor microenvironment on the expression of circadian gene BMAL1 in breast cancer

Abstract

일주기 진동은 많은 생리학적 및 생물학적 메커니즘에 영향을 미치는 필수 과정이다. 붕괴된 일주기 리듬과 감소된 일주기 유전자는 암과 같은 많은 질병과 관련이 있다. 암에서 일주기 유전자 감소 및 감소된 일주기 유전자 회복에 대한 상세한 기전을 밝히기 위한 많은 노력에도 불구하고 여전히 크게 알려지지 않았다. 본 연구를 통해 BMAL1의 발현이 종양 저산소증으로 인한 산성화에 의해 감소했고, 산성 pH를 선택적으로 표적화함으로써 회복되었음을 유방암 세포주에서 확인했다. BMAL1의 발현은 산성 종양 미세환경에서 전사 억제와 단백질 안정성의 감소로 감소되었다. 또한, 멜라토닌은 저산소 상태에서 젖산 탈수소효소-A(LDH-A)를 억제하여 산성화에 의한 BMAL1의 발현 감소를 유의하게 억제했다. 산성화에 의한 암전이는 유방암 세포에서 BMAL1 과발현에 의해 유의하게 완화되었다. 따라서 본 연구를 통해 종양 저산소증으로 인한 산성화가 BMAL1의 발현을 감소시켜 전이 능력을 촉진하고 산성 종양 미세환경이 BMAL1을 유지함으로써 유방암 전이를 예방하는 표적이 될 수 있음을 제안한다.

Circadian oscillation is an essential process that influences many physiological and biological mechanisms. Disrupted circadian rhythms and decreased circadian genes are associated with many diseases such as cancer. Despite many efforts to identify the detailed mechanisms for decreasing circadian genes and recovering reduced circadian genes in cancer, it is still largely unknown. I found that expression of BMAL1 is reduced in tumor hypoxia-induced acidosis and restored by selectively targeting the acidic pH in breast cancer cell lines. The expression of BMAL1 was reduced by both decrease of protein stability and inhibition of transcription in the acidic tumor microenvironment. Melatonin significantly prevented acidosis-mediated decrease of BMAL1 expression by inhibiting lactate dehydrogenase-A (LDH-A) under hypoxia. The acidosis-mediated metastasis was significantly alleviated by BMAL1 overexpression in breast cancer cells. I therefore suggest that tumor hypoxia-induced acidosis promotes metastatic potency by decreasing the expression of BMAL1, and the acidic tumor microenvironment could be a target for preventing breast cancer metastasis by sustaining BMAL1.