Oncogenesis of central neurocytoma

Abstract

배경: 중심성 신경세포종은 일반적으로 젊은 성인에게서 많이 발생하는 중추신경계에서 가장 드물게 발생하는 종양 중 하나이다. 중심성 신경세포종의 발생과 분화에 관련하여 통합적인 분자 및 유전자 특성 연구는 현재까지 부재하며 종양발생기전은 확실하게 밝혀지지 않았다. 방법: 중심성 신경세포종의 종양발생기전을 분석하기 위해 동결조직을 이용하여 whole-exome sequencing, bulk RNA sequencing, single nuclei RNA sequencing, methylation sequencing을 시행하여 포괄적인 다중 오믹스 분석(Multi-Omics Analysis)을 진행하였다. 발견된 특정 유전자 발현을 검증하기 위해 별도의 파라핀고정 조직을 이용하여 면역 조직 화학 분석을 시행하였다. 결과: 중심성 신경세포종의 종양 발생 과정에는 FGFR3 저메틸화 및 과발현이 주요 인자임을 규명하였고 이는 PI3K/AKT 신호전달 경로 활성화를 유발함을 확인하였다. 또한 중심성 신경세포종과 방사형아교세포의 유전학적 유사성을 분석하여 중심성 신경세포종의 기원이 방사형아교세포의 탈분화 상태에 있는 세포임을 확인하였다. 결론: 중심성 신경세포종의 발생은 방사형아교세포의 뉴런으로의 분화 과정 중 조절 장애에 의한 것으로 추정되었으며 종양 발생 및 진행을 주도하는 요인 중 하나로서 FGFR3의 과별현이 중요함을 규명하었다.

Introduction: Central neurocytoma (CN) is one of the rarest occurring tumors of the central nervous system. Usually intraventricular in location, these tumors manifest in the younger adults, but older age cases also exist. Some research has been done in the past to identify the molecular and genomic characteristics driving the development and progression of CN, but no definite cause could be determined to date. Methods: Multi-omics study, including whole-exome sequencing, bulk and single nuclei RNA sequencing, and methylation sequencing, was done to analyze the key genomic characteristics of CN. Immunohistochemistry (IHC) analysis was done to validate the genomic findings. Additionally, telomerase repeated amplification protocol (TRAP), c-circle, and telomerase restriction fragment (TRF) assays were done to determine the telomere maintenance mechanism of CN. Results: FGFR3 hypomethylation leading to its overexpression was found to be a major event in the ontogeny of CN. This affected crucial downstream events like aberrant activity of PI3K-AKT and neuronal development pathways. Similarities of CN with radial glial cells were shown by gene markers. CN tumor cells were found to be in a dedifferentiated state in between normal radial glial and neuron cells. Conclusion: It was postulated that the tumorigenesis of CN is due to dysregulation in the differentiation process from radial glial cells to neurons. Finally, this study exhibited the role of FGFR3 as one of the leading drivers in the tumorigenesis of CN.