Association of L-alpha glycerylphosphorylcholine with subsequent stroke risk among individuals without the history of the anti-dementia drugs

Abstract

Introduction: L-alpha glycerylphosphorylcholine (alpha-GPC, choline alfoscerate) is used globally by elderly populations based on its potential function as a precursor of acetylcholine. However, choline has previously been linked to high risk of cardiovascular disease via trimethylamine-N-oxide, a metabolite of choline produced by microbiota. We, therefore, investigated the association between alpha-GPC use and subsequent 10-year stroke risk. Methods: This population-based, retrospective cohort study was performed using the National Health Insurance Service of Korea. Men and women aged ≥50 years without history of anti-dementia drug use or underlying stroke or transient ischemic attack (n = 12,008,977) were participants. All participants were divided based on whether they were prescribed alpha-GPC during 2006–2008. Alpha-GPC users were matched with non-users for all covariates to create a matched cohort. Alpha-GPC users were further divided into <2, 2–6, 6–12, and >12 months of alpha-GPC prescription use. The adjusted hazard ratios and 95% confidence intervals for total stroke, ischemic stroke, and hemorrhagic stroke during 2009–2018 were calculated by multivariate Cox proportional hazards regression. Results: A total of 12,008,977 men (46.7%) and women (53.3%) aged ≥50 years were included in the study. Alpha-GPC users (n = 108,877) had higher risk for total stroke (adjusted hazard ratio [95% confidence interval]: 1.46 [1.43–1.48]), ischemic stroke (1.36 [1.33–1.39]), and hemorrhagic stroke (1.36 [1.28–1.44]) than alpha-GPC non-users (n = 11,900,100). After matching for all covariates, alpha-GPC users had higher risk for total stroke (1.43 [1.41–1.46]), ischemic stroke (1.34 [1.31–1.37]), and hemorrhagic stroke (1.37 [1.29–1.46]). Increasing intake of alpha-GPC was associated with higher risk for total stroke in a dose-responsive manner (p < 0.001). Conclusions: Alpha-GPC use was associated with higher 10-year incident stroke risk in a dose-responsive manner after adjusting for traditional cerebrovascular risk factors. Future studies are needed to determine the possible mechanisms behind the potential cerebrovascular risk-elevating effects of alpha-GPC.

서론: L-alpha glycerylphosphorylcholine (alpha-GPC, choline alfoscerate, 콜린 알포세레이트)은 인지기능에 관여하는 아세틸콜린의 전구체로서의 노인 인구에서 전세계적으로 사용되는 건강기능식품이며, 한국에서는 전문의약품으로 승인된 약제이다. 반면, 콜린은 장내 비생물에 의해 trimethyl-amine으로 대사되며, 간에서 trimethylamine-N-oxide로 변환되는데, 이 물질은 동맥경화를 유발하는 것으로 증명된 바 있다. 이 기전을 통해 콜린이 많이 들어있는 음식의 과량 섭취와 동맥경화성 질환의 관련성을 설명해 왔다. 그런데 alpha-GPC는 우리 몸에서 콜린 및 글리세롤로 대사되기 때문에, alpha-GPC의 다량 섭취 또한 콜린의 섭취를 높이므로 이에 대한 부작용을 검토할 필요가 있다. 그러나 이와 관련한 선행 연구는 전무한 실정이다. 이에 본 연구에서는 경구 alpha-GPC의 처방 여부 및 처방 기간에 따른 10년 후 뇌졸중 발생을 분석하고자 하였다. 방법: 해당 연구는 2002년부터 수집된 국민건강보험공단 빅데이터를 활용한 후향적 코호트 연구이다. 연구대상자는 2005년 12월 31일까지 alpha-GPC를 처방받았던 사람, 치매약을 복용했던 사람, 관찰시작 시점 이전에 사망했거나, 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작 진단이 있는 대상자를 제외한 12,008,977명을 대상으로 하였다. 대상자들은 2006-2008년 동안 경구 alpha-GPC 처방 여부로 구분하였다. 경구 alpha-GPC 처방군과 비슷한 코호트를 구축하기 위해 나이, 성별, 소득수준, 동반질환 변수를 이용하여 1:10, 1:1 매칭 코호트를 구축하였다. 경구 alpha-GPC 사용은 약제 처방의 <2, 2-6, 6-12 및 >12개월로 더 세분화하여 구분하였다. 추적기간은 중앙값 10년 (2008-2019)이었으며, 결과지표는 뇌졸중 (모든 뇌졸중, 허혈성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중) 발생이었다. 분석은 Cox 비례 위험 회귀 모델에 근거하였다. 결과: 연구 대상자는 50세 이상의 성인 12,008,977명 (남성: 46.7%; 여성: 53.3%)이 포함되었다. 경구 alpha-GPC 비사용 (n=11,900,100)와 비교하여 사용 (n=108,877)는 10년 후 총 뇌졸중 (보정 위험비 [95% 신뢰 구간]: 1.46 [1.43-1.48]), 허혈성 뇌졸중 (1.36 [1.33-1.39]) 및 출혈성 뇌졸중 (1.36 [1.28-1.44]) 위험이 높았다. 매칭 코호트에서 분석한 결과도 alpha-GPC 사용은 10년 후 총 뇌졸중 (1.43 [1.41-1.46]), 허혈성 뇌졸중 (1.34 [1.31-1.37]) 및 출혈성 뇌졸중 (1.37 [1.29-1.46]) 위험이 높았다. 경구 alpha-GPC 사용 내에서도 약물 복용 증가는 처방기간에 비례하여 총 뇌졸중 발생 위험이 높았다 (p for trend <0.001). 결론: 치매나 뇌졸중이 없는 50세 이상의 성인에서 경구 alpha-GPC 사용은 비사용에 비해 뇌졸중 관련 공변량을 보정하였을 때, 10년 추적관찰 후 뇌졸중 발생 위험을 높았다. 경구 alpha-GPC의 잠재적인 뇌혈관 위험 상승 관련한 메커니즘을 확인하기 위한 향후 연구가 필요하다.