Multi-omics research on the mechanism of the anti-tumor effect of nicotinamide supplement in triple-negative breast cancer

Abstract

Triple-negative breast cancer (TNBC) is the most aggressive subtype of breast cancer with a poor prognosis. However, TNBC has been difficult to treat because it lacks specific target molecules. Therefore, a new therapeutic approach for TNBC is required. Nicotinamide (NAM) is a water-soluble amide derivative of niacin (vitamin B3) that plays an important role in mitochondrial metabolism and redox reactions. Previous studies have shown that NAM inhibits the growth and progression of various cancer cells, including TNBC. Here, we applied a multi-omics analytical approach to reveal the mechanistic link between NAM-induced metabolic regulation and the anti-tumor impact of NAM in TNBC. NAM decreased mitochondrial membrane potential and ATP production while increasing reverse electron transport (RET), fatty acid oxidation, and glycerophospholipid/sphingolipid metabolic pathways in TNBC, resulting in an increase in reactive oxygen species (ROS). The elevated levels of ROS initiated apoptosis and inhibited tumor development. Our findings revealed that NAM therapy causes cancer cell death in TNBC through mitochondrial malfunction and ROS activation via bifurcating metabolic pathways (RET and lipid metabolism). We propose that NAM supplement has a potential to be repositioned as a next-generation anti-metabolic agent for TNBC treatment, with the anticipation that our findings will pave the way for more advanced NAM use in clinical studies.

삼중음성유방암(triple-negative breast cancer, TNBC)은 유방암의 분자학적 아형 중 가장 공격적이고 예후가 좋지 않은 아형이다. 그러나 TNBC는 타켓팅 할 수 있는 단백질이 없기 때문에 표적 치료법과 같은 방법을 사용할 수 없어 치료가 어렵다. 따라서 삼중음성유방암에 대한 새로운 치료 접근법이 필요하다. 니코틴아마이드(nicotinamide, NAM)는 미토콘드리아 대사 및 산화환원 반응에 중요한 역할을 하는 니아신(비타민 B3)의 수용성 아미드 유도체이다. 기존 연구에 의하면, 니코틴아마이드가 삼중음성유방암을 포함한 다양한 암세포의 성장과 진행을 억제하는 것으로 나타났다. 이 논문에서 우리는 니코틴아마이드 처리시 조절되는 세포의 대사과정과 삼중음성유방암에 대한 니코틴아마이드의 항암 효과 사이의 구체적인 연관성을 밝히기 위해 멀티오믹스 분석 접근법을 적용했다. 니코틴아마이드는 미토콘드리아 막 전위 및 아데노신삼인산 (ATP) 생성을 감소시키고, 삼중음성유방암에서 역전자전달(reverse electron transport, RET), 지방산 산화, 글리세로인지질/스핑고지질 대사 과정을 증가시켜 활성산소종(reactive oxygen species, ROS)을 증가시켰다. 높은 수준의 활성산소종은 세포사멸을 유도하고 암세포 발달을 억제한다고 알려져 있다. 이 논문에서는 니코틴아마이드가 삼중음성유방암에서 미토콘드리아 오작동을 통한 암세포 사멸을 유발하고, 크게 두가지 갈래의 물질대사(RET 및 지질 대사)를 조절하여 과도한 활성산소종 생성을 유발한다는 것을 밝혀냈다. 우리는 니코틴아마이드가 삼중음성유방암 치료를 위한 차세대 항암제로서의 잠재력이 있음을 제안하며, 나아가 이 연구가 니코틴아마이드가 임상연구에 보다 적극적으로 활용되는 기반을 마련할 것임을 기대한다.