Synthetic Progress on β-Cyclodextrin-based Multifunctional MRA Contrast Agent

Abstract

MRI (Magnetic resonance imaging) is a high-resolution imaging technology that can create detailed anatomical images of the internal body. MRI is used especially for the examination of soft tissue lesions. For a better examination, it is often required to use an MRI contrast agent on patients before MRI scanning. MR angiography (MRA) is a type of MR technology that mainly visualizes the vascular system to diagnose cardiovascular diseases. When it comes to MRA, it is necessary to prolong the systemic circulation time of contrast agents to visualize blood vessels down to the microvascular system. So far, many researchers have developed MRI contrast agents composed of biocompatible β-cyclodextrin (β-CD) and Gd-DOTA by forming a covalent or non-covalent bond between them. Some have also conducted PEGylation on MRI contrast agents to increase their circulation time so that they can be used as MRA blood pool contrast agents (BPCA). Herein, we devised a new BPCA by introducing six PEGs and one Gd-DOTA to one β-CD molecule. The material based on our design not only may prolong the circulation time but can form a host-guest assembly with a hydrophobic molecule like an antibody or a targeting material for its further multiple utilization. To conjugate two distinct functional groups of PEG and DOTA on β-CD, we adopted thiol-maleimide addition and alkyne-azide click reaction, respectively. Notably, a dimer intermediate of two β-CD was synthesized to prevent undesired reactions. In this study, we attempted to produce a β-cyclodextrin-based multifunctional contrast agent and this design shows the potential for further utilization such as a theranostic application or targeted MRI.

자기공명영상(MRI)은 체내 조직의 암이나 염증 등의 진단에 사용되는 고해상도 3차원 이미징 기술이다. 병변의 정확한 진단을 위해 MRI 스캔 전에 조영제가 투여된다. 한편 자기공명혈관조영술(MRA)은 핵자기공명 원리로 조직 대신 혈관을 조영하는 기술로, 심혈관질환의 진단에 사용된다. 혈관 폐색이나 협착증 등의 정밀진단을 위해서는 가돌리늄 기반 조영제를 사용하여 조영효과를 높여야 한다. 그러나 MRA 조영제로는 현재 임상 승인된 물질이 없으며, 저분자 가돌리늄 킬레이트 구조인 MRI 조영제는 혈관 외로 빠르게 배출되므로 혈관 조영제로 사용하기에 적합하지 않다. 따라서 혈관을 오래 순환하는 MRA 조영제를 개발하기 위한 연구가 진행되고 있다. 특히 베타-사이클로덱스트린은 생체적합성이 높아 조영제의 전달체로 자주 활용되는데, 여기에 펙을 붙이면 전달체의 혈관 순환 시간을 늘릴 수 있다는 연구 결과가 보고됐다. 이 연구에서는 베타-사이클로덱스트린에 하나의 가돌리늄 킬레이트와 여섯개의 펙이 공유결합으로 연결된 새로운 혈관 조영제의 합성법을 고안했다. 이 합성법을 바탕으로, 베타-사이클로덱스트린에 서로 다른 두 가지 작용기를 달아 다기능성 베타-사이클로덱스트린 조영제의 전구물질을 합성할 수 있었다. 본 연구에서 개발된 합성법에 따른 최종 물질에는 소수성 분자를 로딩할 수 있게 된다. 로딩되는 분자 종류에 따라 자기공명혈관영상 진단과 치료를 병행할 수 있는 테라노스틱스 물질 또는 동맥경화 등의 특정 병변 위주로 이미징하는 표적 MRI 물질 등으로 활용될 수 있을 것이다.