Host and environmental factors shaping gut microbiome and host-microbe interactions using multi-omics approach

Abstract

장내 마이크로바이옴은 장내에 공생하는 박테리아, 바이러스, 곰팡이를 모든 포함한 미생물과 그 유전체의 군집이다. 최근 연구들을 통해 장내 마이크로바이옴이 정교한 숙주-미생물 상호작용을 통해 소화 기능, 면역 기능 및 대사 기능 등의 숙주 건강에 밀접한 영향을 준다는 것이 밝혀졌다. 장내 마이크로바이옴은 숙주 유전체, 식이, 행동 습관 및 환경 등의 다양한 요인에 의해 형성된다. 장내 마이크로바이옴을 형성하는 요인에 대한 대부분의 연구는 인간과 실험실 마우스에 대해 수행되었으며 반려 동물 및 야생 동물의 장내 마이크로바이옴에 대한 연구는 아직 부족한 상황이다. 따라서 본 연구는 동물의 숙주 유전체, 환경 및 식이 등의 요인들이 장내 마이크로바이옴에 대한 영향을 밝히기 위해 진행되었다. 그 결과 첫째, 본 연구는 동일한 서식지를 공유하는 두 종의 한국 야생 마우스, Micromys minutus와 Mus musculus의 장내 마이크로바이옴이 뚜렷한 차이를 보인다는 것을 밝혔다. 메타유전체 및 배양 분석 결과, Micromys minutus는 Campylobacter 를 풍부하게 보유하고 있었지만 Mus musculus는 장내에 Campylobacter가 존재하지 않았다. 두 종류의 야생 마우스 사이에 Campylobacter의 존재 차이는 각각의 장내 마이크로바이옴에서 Campylobacter를 억제하는 Lactobacillus의 상호작용으로 인한 것일 가능성을 제시하였다. 둘째, 본 연구는 재활 기간 동안의 환경 변화가 야생 조류에서 장내 마이크로바이옴의 변화 및 항생제 내성 획득을 유발한다는 것을 밝혔다. 재활 기간동안 야생조류의 장내 마이크로바이옴은 다양성의 감소, 단쇄 지방산 생산미생물의 고갈, 생태학적 미생물 네트워크 복잡성의 감소 및 인수공통병원체의 증가 등의 장내 마이크로바이옴의 불균형을 나타내는 변화들이 일어났다. 또한 재활 기간 동안 ciprofloxacin과 tetracycline 등의 항생제 내성이 유의하게 증가하였으며, 대부분의 야생조류는 항생제 다제내성을 획득하였다. 셋째, 본 연구는 홍삼 식이섬유의 장기간 식이 섭취가 반려견의 장내 마이크로바이옴에 미치는 영향을 밝혔다. 홍삼 식이섬유의 섭취는 장내 마이크로바이옴의 다양성, 단쇄지방산 생성 미생물 및 생태학적 미생물 네트워크의 복잡성을 증가시켰고 헬리코박터를 포함한 인수공통병원체를 감소시켰으며 이는 홍삼 식이섬유의 프리바이오틱스로 활용될 가능성을 시사한다. 마지막으로 본 연구는 중추신경계의 탈수초화를 유도하여 다발성 경화증 모델에 사용되는 cuprizone 식단이 마우스의 장내 마이크로바이옴과 장내 대사체에 미치는 영향을 밝혔다. Cuprizone 식이 급여 결과 마우스 장내 마이크로바이옴 다양성의 감소, 베타다양성의 변화 등 불균형의 지표들이 확인되었다. 또한, cuprizone 급여는 마우스에서 Akkermansia를 포함한 미생물 증가 및 분지쇄아미노산 등의 포함한 대사산물을 증가시켰으며 이는 사람 다발성 경화증 환자의 장내 마이크로바이옴 분석 결과와 유사하였다. 결론적으로 본 연구는 동물의 장내 마이크로바이옴이 숙주 종, 환경, 식이 등 숙주 요인과 환경 요인에 의해 영향을 받는 다는 것을 밝혔으며, 이러한 요인들에 의해 변화한 장내 마이크로바이옴이 숙주-미생물 상호작용을 통해 동물의 건강에 영향을 줄 수 있다는 것을 밝혔다. 본 연구 결과는 추후 동물에서의 장내 마이크로바이옴 특히, 장내 마이크로바이옴 조절을 위한 프리바이오틱스와 유용 미생물 발굴 연구에 기초 자료를 제공할 수 있다. 또한 지속 가능한 야생동물 재활을 위해 장내 마이크로바이옴 분석을 적용할 수 있는 새로운 관점을 제시하고 있다. 마지막으로 뇌와 장내 마이크로바이옴의 상호작용을 밝힘으로써 장내 마이크로바이옴 조절을 통한 퇴행성 신경질환 치료 연구의 기초 자료를 제공할 수 있다.

The gut microbiome is a complex community of diverse microorganisms in gastrointestinal tract of host. The gut microbiome is known to play an essential role in host phenotype via complex host-microbe interactions. Furthermore, various factors including host genetics, diet and environment shape the feature of gut microbiome. While the most of research on the gut microbiome have been carried out in humans and laboratory mice, the dynamics of the gut microbiome of domesticated and wild animals remains unlcear. Therefore, the present study aimed to investigate the effect of host and environmental factors, including host genetics, environment, and diet, on the gut microbiota of animals. First, the present study revealed the distinct differences in the composition and the diversity of gut microbiome of Korean wild mice sharing the same habitat, namely Micromys minutus and Mus musculus. Metagenomic analysis of gut microbiome showed that Micromys minutus was a reservoir for Campylobacter, whereas Mus musculus did not harbor this species in their gut. The differences in the proportion of Campylobacter and Lactobacillus in the gut microbiome may explain the discrepancies in Campylobacter presence between the two species of wild mice. Second, the present study revealed that environmental perturbations induce the dysbiosis of the gut microbiome and antibiotic resistance acquisition in wild migratory birds during wildlife rehabilitation, where dysbiosis of the gut microbiota was observed including decreased diversity, depletion of short-chain fatty acid producers, decreased microbial network complexity, and enrichment of zoonotic pathogens. Moreover, antibiotic resistance including tetracycline and ciprofloxacin resistance of gut microbiome significantly increased after rehabilitation, and the majority of the birds acquired multidrug resistance. Third, the present study revealed the impact of long-term dietary intake of red ginseng dietary fiber on the canine gut microbiota, which increased the diversity and short-chain fatty acid producers and decreased the zoonotic pathogens (including Helicobacter), suggesting the prebiotic potential of red ginseng dietary fiber. Lastly, the present study revealed the effects of the cuprizone diet, which induces toxic demyelination similar to that seen in multiple sclerosis (MS). Dysbiosis of the gut microbiota was shown, including decreased diversity. Moreover, the enrichment of biomarker microbes (including Akkermansia) and metabolites (including branched-chain amino acids) was consistent with human MS patients. The present study showed that the animal gut microbiome is shaped by internal and external factors, including host species, environment, and diet. Moreover, the findings of this study suggest that alteration of the gut microbiome may alter the host-microbe interactions, thereby affecting the hosts health. The alteration of the gut microbiome by the various interventions in this study may provide a basis for further studies on animals gut microbiomes, in particular, further studies exploring beneficial microbes and prebiotic diets to modulate the gut microbiota. Moreover, the present study suggests novel perspectives for the utilization of gut microbiome analysis for development of sustainable rehabilitation strategies for wild animals. In addition, the findings elucidate the relationship between the brain and the gut microbiome, which may help to overcome neurodegenerative diseases.