The protective effect of melatonin on glucocorticoid-induced mitochondrial dysfunction in neuronal cells

Abstract

Glucocorticoid and melatonin are hormones that maintain neural homeostasis by regulating circadian rhythms. However, high levels of glucocorticoid trigger mitochondrial dysfunction including defective mitophagy by increasing the activity of glucocorticoid receptors (GRs). Melatonin then suppresses glucocorticoid-induced stress-responsive neurodegeneration. Therefore, the study investigated how melatonin regulates chaperone proteins related to GR trafficking into the nucleus to suppress glucocorticoid action. In this study, the effects of glucocorticoid on mitochondrial dysfunction, neuronal cell apoptosis, and cognitive deficits were reversed by melatonin treatment. Then, melatonin inhibits the nuclear translocation of GRs in both SH-SY5Y cells and mouse hippocampal tissue. Moreover, melatonin selectively suppressed the expression of FKBP prolyl isomerase 4 (FKBP4) to reduce the nuclear translocation of GRs among the chaperone proteins and nuclear trafficking proteins. In both cells and hippocampal tissue, melatonin up-regulated melatonin receptor 1 (MT1) bound to Gαq, which triggered the phosphorylation of ERK1. The activated ERK then enhanced DNA methyltransferase 1 (DNMT1)-mediated hypermethylation of the FKBP52 promoter. By knocking down DNMT1, GR-mediated mitochondrial dysfunction and cell apoptosis were reduced. In conclusion, melatonin has a protective effect against glucocorticoid-induced defective mitophagy and neurodegeneration by FKBP4 down-regulation that reduced the nuclear translocation of GRs.

당질코르티코이드와 멜라토닌은 일주기 리듬을 조절하며 신경 항상성을 유지하는 호르몬이다. 그러나, 스트레스로 인해 증가된 당질코르티코이드는 당질코르티코이드 수용체(GR)를 활성화시켜 미토파지 결함을 비롯한 미토콘드리아 기능 장애를 유발하여 신경 세포 사멸을 일으킨다. 반면에 멜라토닌은 당질코르티코이드에 의해 유발된 스트레스 매개성 신경 퇴행을 억제한다. 따라서 이 연구는 멜라토닌이 당질코르티코이드에 의해 유발된 미토콘드리아 기능 장애 및 신경 퇴행에 방어 작용을 가지고 있는지 알아보기 위해 수행되었다. 먼저, 멜라토닌은 GR의 핵 내 이동을 막아 당질코르티코이드에 의해 억제된 NIX 매개 미토파지를 개선시켜 미토콘드리아 기능 장애에 기인한 신경 세포 사멸을 감소시켰다. 더 나아가 멜라토닌은 당질코르티코이드에 노출된 마우스의 인지 기능 장애를 개선시켰다. 더 나아가 멜라토닌은 GR의 핵 내 이동에 관여하는 단백질인 FKBP4의 발현을 선택적으로 억제하여 GR의 핵 내 이동을 감소시키는데 기인하였다. FKBP4 발현 억제는 멜라토닌 수용체 1(MT1) 의존성 경로를 통해 ERK의 인산화를 촉진시켜 FKBP52 프로모터의 DNMT1 매개 과메틸화에 의해 발생하였다. 결론적으로 멜라토닌이 당질코르티코이드에 의해 억제된 NIX 발현을 완화시켜 미토콘드리아 기능 장애와 세포 사멸을 감소시켰다. 또한, 멜라토닌이 DNMT1에 의한 FKBP4 하향조절을 통해 GR의 핵 내이동을 감소시켜 당질코르티코이드에 의한 미토파지 결함 및 신경 퇴행에 대한 방어 작용을 가지고 있음을 확인하였다.