Tolfenamic acid inhibits tumor cell growth by YAP and TAZ degradation

Abstract

Hippo pathway is a signaling pathway that plays an important role in cell proliferation and cancer metastasis. Several diseases such as cancer are related to the improper regulation of this pathway. Overactivation of YAP and TAZ proteins, the main effectors of Hippo pathway, accelerates cell proliferation, migration, and invasion during tumorigenesis. Tolfenamic acid (TA) is a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) that exhibits anti-cancer activity against various types of cancer. In this study, it was observed that TA decreased YAP and TAZ protein level in cancer cells. TA increased the YAP and TAZ phosphorylation, leading to YAP/TAZ degradation in the cytoplasm and nucleus. TA predominantly affected phosphodegron sites in TAZ, causing TAZ to enter the ubiquitination pathway. Proteins that affect YAP/TAZ protein level, such as NAG-1 and several YAP/TAZ E3 ligases, were not involved in TA-mediated YAP/TAZ degradation. In summary, our results indicate that TA affects phosphodegron sites on TAZ, which demonstrates a novel effect of TA in tumorigenesis.

Hippo 신호전달경로(Hippo pathway)는 세포 증식과 암 전이에 중요한 역할을 하는 신호 경로이다. 암을 비롯한 여러 질병은 이 경로의 부적절한 조절과 관련이 있다고 알려져 있다. Hippo 경로의 주요 효과인자(effector)인 YAP 및 TAZ 단백질의 과발현은 종양 조직에서 암세포의 증식, 생존 및 전이를 가속화한다. 톨페남산(Tolfenamic acid)은 다양한 유형의 암에 대해 항암 작용을 나타내는 비스테로이드성 항염증제(NSAID)이다. 본 연구에서는 톨페남산이 암세포에서 YAP과 TAZ 단백질량을 감소시킨다는 것을 관찰하였다. 톨페남산은 YAP 및 TAZ의 인산화(phosphorylation)를 증가시켜 세포질과 핵에서 YAP과 TAZ의 분해를 유도한다. 특히 톨페남산은 TAZ 단백질의 포스포데그론(phosphodegron) 부위에 주로 영향을 미쳐 TAZ가 유비퀴틴화(ubiquitination) 경로로 들어가도록 유도한다. 본 연구에서 NAG-1 및 여러 YAP/TAZ E3 연결효소 등 기존에 YAP/TAZ 발현에 영향을 준다고 알려진 단백질들은 톨페남산 매개 YAP/TAZ 발현 감소에 관여하지 않는 것으로 밝혀졌다. 요약하면, 본 연구 결과는 톨페남산이 YAP과 TAZ 발현량을 감소시키고 TAZ 단백질의 포스포데그론 부위에 영향을 미치며, 향후 종양 치료에 톨페남산을 활용할 수 있는 새로운 가능성을 보여준다.