노인에서 저나트륨혈증 유발 약물 사용이 중증 저나트륨혈증 발생에 미치는 영향

Abstract

저나트륨혈증은 혈청 나트륨 농도가 135 mEq/L 미만인 전해질 장애로 정의되며, 125 mEq/L 미만은 중증 저나트륨혈증으로 분류한다. 저나트륨혈증은 원인이 다양하고, 무증상에서부터 발작 및 혼수와 같은 생명을 위협하는 중증에 이르기까지 증상의 범위가 넓다. 오심이나 두통과 같은 비특이적 증상으로 인해 다른 질환과의 감별진단이 어렵고, 경증이거나 무증상 환자인 경우 진단이 누락되기 쉽다. 더욱이 약물 유발 저나트륨혈증은 몇 주 이상 지연되어 발생할 수 있어 약물 복용 시점에서의 혈청 나트륨 검사로는 저나트륨혈증을 탐지하지 못할 수 있다. 또한, 경증 및 무증상 저나트륨혈증도 노쇠, 낙상, 재입원이나 사망률 증가 등 부정적 임상결과와의 관련성이 있는 것으로 알려져 있어, 조정가능한 위험 인자인 약물에 대한 인식을 높이고, 약물검토 과정을 통해 저나트륨혈증 유발 약물(hyponatremia-inducing medication, HIM) 사용을 최소화하는 것은 향후 저나트륨혈증을 예방하는 효과적인 전략이 될 것이다. 저나트륨혈증 관련 임상 연구로 캐나다와 네덜란드의 코호트 연구 및 스웨덴의 청구데이터 기반 환자-대조군 연구에서 thiazide계 이뇨제와 항경련제 등의 약물과 저나트륨혈증의 상관성을 보고하고 있지만, 대부분의 연구는 단일기관 소규모 연구이거나 특정 성분이나 효능군에 한정하여 약물로 인한 저나트륨혈증과의 상관성을 보고하였다. 또한, 약물의 신규사용 또는 지속사용 및 약물의 병용과 같은 약물 사용 패턴을 고려한 연구는 제한적이며, 일부 이에 대한 분석을 시행한 연구에서도 그 결과가 일치하지 않고 있어 저나트륨혈증을 유발하는 것으로 알려진 다수의 약물(군)을 대상으로 대규모 인구기반데이터를 활용해 실제 약물사용 패턴에 따른 위험을 파악하는 임상연구가 필요하다. 저나트륨혈증 과거력은 저나트륨혈증의 주요 위험인자로 알려져 있지만, 저나트륨혈증 진단 환자의 70%에서 치료 이후에도 HIM을 사용하고 있는 것으로 보고되는 등 처방의는 HIM에 대한 인식이 부족하여 저나트륨혈증의 과거력이 있는 환자에서 HIM의 사용도 적지 않다. 그러나 HIM의 사용이 저나트륨혈증 재발에 미치는 영향에 관한 연구는 제한적이며, 사례 보고에 국한되었다. 따라서 저나트륨혈증으로 진단받은 환자를 대상으로 HIM을 사용한 것이 재발에 미치는 영향을 확인하는 대규모 인구기반데이터를 활용한 연구가 필요하다. 본 연구는 첫번째로 건강보험심사평가원 고령환자데이터셋을 활용하여 저나트륨혈증을 진단받은 노인 환자에서 진단 이후 HIM의 사용이 중증 저나트륨혈증 재발에 미치는 영향을 분석하고자 하였다. 두번째로 노인 환자에서 신규사용 및 지속사용, 병용사용 등 HIM의 사용 패턴에 따른 중증 저나트륨혈증에 미치는 위험의 차이를 분석하고자 하였으며, 특별히 저나트륨혈증 발생 위험을 높이는 병용 조합도 확인하고자 하였다. 본 연구에서 중증 저나트륨혈증은 저나트륨혈증 주상병으로 입원을 하였거나 3% NaCl 또는 tolvaptan을 투여 받은 중증 또는 증상성 저나트륨혈증으로 조작적 정의를 하였다. 저나트륨혈증으로 진단받은 노인에서 HIM 사용이 중증 저나트륨혈증 재발에 미치는 상관성 분석 연구는 HIRA-APS 2013‒2017을 활용한 코호트 내 환자-대조군 연구설계로, 저나트륨혈증을 진단받은 환자 코호트에서 지표일로부터 최소 30일 이후 3% NaCl 또는 tolvaptan을 투여받은 중증 저나트륨혈증 재발 환자를 대상환자군으로 하였다. 중증 저나트륨혈증 재발 환자군과 연령, 성별, CCI 점수(Charlson comorbidity index score) 및 코호트 입적일로 매칭한(1:20) 대조군을 구성하였다. HIM 목록은 Beers Criteria와 4건의 최근 리뷰 논문 및 『Drug-Induced Diseases: Prevention, detection, and management』를 기반으로 7개의 약물군과 5개의 개별 약물로 구성하였다. 의약품 분류를 위해 ATC 분류 시스템을 사용하였다. 약물 노출은 재발일 이전 1개월 동안 누적일수 10일 이상 사용한 HIM을 대상으로 분석하였고, 사후 분석(post-hoc analysis)으로 thiazide계 이뇨제와 다른 HIM과의 병용투여에 의한 중증 저나트륨혈증 재발의 영향을 분석하였다. 민감도 분석으로 추적관찰기간을 60일로 변경하여 분석하였고, 저나트륨혈증 재발일 기준을 지표일로부터 20일과 40일 이후로도 변경하여 중증 저나트륨혈증 재발과의 상관성을 분석하였다. 모든 분석은 연령, 성별, CCI 점수 및 동반 질환 등을 보정변수로 다변량 로지스틱 회귀분석을 수행하여 산출된 보정 오즈비(adjusted odds ratio, aOR)와 95% 신뢰구간 95% 신뢰구간(confidence interval, CI)으로 통계적 유의성을 검증하였다. 연구 결과, 65세 이상 환자 5,752,714명 중 저나트륨혈증으로 진단받은 환자는 40,027명(0.70%)이었고, 추적관찰기간이 30일 미만인 환자를 제외한 32,717명의 저나트륨혈증을 진단받은 환자 코호트에서 중증 저나트륨혈증이 재발한 환자는 913명(2.8%)이었다. 연령, 성별, CCI 점수 및 동반 질환을 보정변수로 다변량 로지스틱 회귀분석한 결과, HIM의 단독 사용(aOR 1.34, 95% CI 1.15-1.57) 및 2종 이상 HIM 사용(aOR 1.48, 95% CI 1.22-1.78)이 저나트륨혈증 재발과 유의한 상관성을 확인하였고, 개별 약물(군) 중 PPIs (aOR 1.52, 95% CI 1.30-1.76), thiazide계 이뇨제(aOR 1.51, 95% CI 1.25-1.82), TCAs (aOR 1.36, 95% CI 1.03-1.81)의 사용이 중증 저나트륨혈증의 재발 가능성을 유의하게 높이는 것으로 확인되었다. Thiazide계 이뇨제와 다른 HIM의 병용은 중증 저나트륨혈증의 재발 위험을 69% 높였고, 개별 약물(군)과의 병용 분석에서는 thiazide계 이뇨제와 PPIs와의 병용이 2.33배(95% CI 1.74-3.12), thiazide계 이뇨제와 SSRIs의 병용은 2.22배(95% CI 1.32-3.74) 높은 상관성을 보였다. 두번째 연구인 HIM의 사용 패턴에 따른 중증 저나트륨혈증 발생의 영향을 분석한 연구는 HIRA-APS 2015‒2019를 활용한 환자-대조군 연구설계로, 저나트륨혈증을 주상병으로 입원했거나 저나트륨혈증 치료를 위해 3% NaCl 또는 tolvaptan을 투여 받은 환자를 중증 저나트륨혈증 환자로 조작적 정의하여 대상환자군으로 삼았다. 대조군은 당해연도 전체에서 저나트륨혈증 치료에 사용되는 3% NaCl과 tolvaptan 처방이 없고, 모든 상병내역에서 저나트륨혈증 진단코드가 없는 환자를 대상으로 환자군의 연령, 성별, 보험종별, CCI 점수, frailty 점수, 지표일 및 저나트륨혈증 관련 22개 주요 관련 질환을 매칭 변수로 1:10 성향점수 매칭하여 선정하였다. 첫번째 연구인 중증 저나트륨혈증 재발과의 상관성 연구에서 활용한 HIM 목록에 항경련제(carbamazepine, oxcarbazepine 포함)와 tramadol을 포함하는 마약성 진통제를 약물군으로 추가하였다. 또한 저나트륨혈증 유발 기전에 따라 thiazide계 이뇨제, desmopressin 및 항이뇨호르몬부적절분비증후군(syndrome of inappropriate anti-diuretic hormone secretion, SIADH) 유발 약물[항암제, 항경련제, 항정신병제, 마약성 진통제, 프로톤펌프억제제(proton pump inhibitors, PPIs), 세로토닌-노르에피네프린재흡수억제제(serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors, SNRIs), 선택적 세로토닌재흡수억제제(selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs), 삼환계 항우울제(tricyclic antidepressants, TCAs) 및 mirtazapine]로 분류하였다. 약물 노출 기간은 지표일 이전 28일(M1기간)로 정의하였고, 약물 노출은 M1기간에 3일 이상 사용한 HIM으로 정의하였다. 약물 노출 기간에 사용한 모든 약의 개수를 합산하여 사용 약물 수를 산출하였고, 모든 HIM의 개수를 합산하여 HIM수를 산출하였다. HIM의 사용패턴에 있어, 신규사용은 M1기간 중에 3일 이상 사용함과 동시에 지표일 이전 28일-56일(M0기간)에 사용이 없는 HIM으로 정의하였고, 지속사용은 M0기간과 M1기간 모두 사용된 HIM으로 정의하여 비사용 대비 신규사용과 지속사용의 오즈비 및 지속사용 대비 신규사용의 오즈비를 산출하였다. 병용사용은 M1기간 중 최소 1일 이상 2개의 HIM을 같은 날에 사용한 경우로 정의하여, 저나트륨혈증 유발 기전에 따른 HIM 병용사용과 중증 저나트륨혈증과의 상관성을 분석하였고, 특별히 중증 저나트륨혈증 발생 위험을 높이는 개별 HIM의 병용조합을 확인하였다. 연구 결과, HIM으로 정의한 11개의 약물(군) 중 mirtazapine을 제외하고 모두 중증 저나트륨혈증과 유의한 상관성을 보였고, 비사용 대비 HIM 단독 사용은 1.91배(95% CI 1.79-2.03), 2종의 HIM 사용은 2.63배(95% CI 2.45-2.82), 3종 이상의 HIM 사용은 3.27배(95% CI 3.08-3.47)로 HIM 사용 개수에 따라 위험이 증가함을 확인하였다. 새로 시작한 HIM은 지속사용에 비해 mirtazapine을 제외한 모든 HIM은 중증 저나트륨혈증과 높은 상관성을 보였고, 특히 desmopressin 신규사용이 비사용 대비 9.69배 및 지속사용에 비해 3.81배로 중증 저나트륨혈증 유발 위험을 가장 많이 높이는 것으로 확인되었다. 신규사용이 지속사용 대비 중증 저나트륨혈증 유발 위험을 높이는 HIM으로는 SSRIs (aOR 2.98, 95% CI 2.39-3.70), thiazide계 이뇨제(aOR 2.37, 95% CI 2.04-2.76), 항정신병약물(aOR 2.07, 95% CI 1.65-2.58), 항경련제(aOR 1.26, 95% CI 1.06-1.50) 및 PPIs (aOR 1.22, 95% CI 1.11-1.35)의 순이었다. SNRIs, mirtazapine 및 TCAs의 지속사용은 비사용 대비 저나트륨혈증의 위험이 높지 않은 것으로 확인되었다. 마약성 진통제는 신규사용은 1.19배(95% CI 1.12-1.27), 지속사용은 1.40배(95% CI 1.32-1.49) 비사용 대비 중증 저나트륨혈증 위험 증가와 관련성이 있었지만, 지속사용 대비 신규사용은 중증 저나트륨혈증의 위험이 0.85배(95% CI 0.79-0.92) 낮은 것으로 확인되었다. 저나트륨혈증 유발 기전에 따른 HIM 병용과 중증 저나트륨혈증의 상관성 분석에서 desmopressin과 thiazide계 이뇨제가 각각의 단독사용에 비해 저나트륨혈증의 위험을 5.63배(95% CI 4.39-7.22)로 가장 많이 높이는 것으로 확인되었고, desmopressin-SIADH 유발 약물의 병용이 3.54배(95% CI 2.99-4.20), SIADH 유발 약물과 thiazide계 이뇨제의 병용이 2.08배(95% CI 1.95-2.21) 및 SIADH 유발 약물 간의 조합은 1.52배(95% CI 1.43-1.62) 각각의 약물을 단독 사용하는 것에 비해 중증 저나트륨혈증 위험 증가와 상관성이 있는 것으로 확인되었다. 개별 HIM간의 병용 분석 결과, desmopressin과 thiazide계 이뇨제 이외에 desmopressin-마약성 진통제는 3.93배(95% CI 3.25-4.75), desmopressin-항정신병약물은 3.88배(95% CI 2.39-6.32), desmopressin-SSRIs는 3.77배(95% CI 2.47-5.76), desmopressin-PPIs는 3.64배(95% CI 2.94-4.52), desmopressin-SNRIs는 3.25배(95% CI 1.78-5.93) 각각의 단독사용에 비해 중증 저나트륨혈증의 위험을 높이는 것으로 확인되었다. 본 연구는 잠재적으로 저나트륨혈증을 유발하는 것으로 알려진 다양한 HIM을 대상으로 약물 사용 패턴에 따라 중증 저나트륨혈증의 차등 위험을 종합적으로 평가한 인구기반 연구이고, 이미 저나트륨혈증으로 진단을 받은 환자에서 HIM의 사용과 중증 저나트륨혈증 재발의 상관성을 평가한 첫 번째 인구기반 연구이다. 본 연구에서는 HIM 사용 패턴 및 HIM 계열에 따른 저나트륨혈증 발생의 상대적 위험을 제시하였다. 이러한 결과는 노인 환자에서 HIM 사용의 위험성에 대한 인식 제고에 기여할 수 있으며, 향후 노인 환자에서 HIM을 사용함에 있어, 저나트륨혈증 위험을 고려한 약물의 선택과 선별적 모니터링에 유용한 자료로 활용되어, 노인 환자에서 약물 사용에 따른 저나트륨혈증 예방에 기여할 수 있을 것으로 기대된다. 또한, 저나트륨혈증의 과거력을 갖는 환자에서 HIM 약물의 병용 및 계열별 상대적 위험을 제시하여, 해당 환자의 저나트륨혈증 재발 예방을 위한 약물요법 관리에 활용될 수 있을 것이다.

Hyponatremia is a consequence of excess extracellular water relative to sodium. It is defined as a serum sodium concentration below 135 mEq/L, and a serum sodium level less than 125 mEq/L is considered severe. Older adults are at particularly high risk. However, as symptoms of hyponatremia, including fatigue, confusion, and weakness, are non-specific, and patients with hyponatremia are frequently asymptomatic, this condition can often be mistaken for other diseases and is accordingly underestimated in clinical practice. Nevertheless, it can lead to life-threatening symptoms, including seizures and coma, and death caused by brain edema. Even in asymptomatic patients, hyponatremia is associated with adverse clinical outcomes, including an increased risk of frailty, falls, readmission, and mortality. Numerous medications, such as diuretics, psychotropics, antiepileptics, antineoplastic agents, and proton pump inhibitors (PPIs), have been reported to cause hyponatremia. Therefore, the identification and minimization of hyponatremia-inducing medication (HIM) usage, one of the modifiable risk factors, might be one of the effective strategies to prevent hyponatremia. The previous history of hyponatremia was shown to be an independent risk factor for the recurrence of hyponatremia in patients with depression who were treated with HIM. However, physicians may often overlook the medications that may cause hyponatremia due to their lack of awareness about drug-induced hyponatremia. Limited studies have evaluated the impact of HIM usage on the recurrence of the condition in patients diagnosed with hyponatremia. Generally, the effects of treatment duration using HIMs with different mechanisms of inducing hyponatremia have not been well documented. Most studies evaluated the association between HIMs and hyponatremia regardless of whether HIM was newly started, used persistently, or concurrently multiple-used. We aimed to investigate the impact of HIMs on the recurrence of symptomatic or severe hyponatremia in older adults who were already diagnosed with hyponatremia and to evaluate the differential risk of severe hyponatremia associated with the concurrent use of HIMs or newly started HIMs in the older adults, using a population-based database. [Part 1] Association between HIM usage and recurrent severe hyponatremia This study was a nested case-control study based on data obtained from a representative annual Health Insurance Review and Assessment Service-Adult Patient Sample (HIRA-APS) database 2013-2017. We identified patients aged over 65 years with hyponatremia as those hospitalized with a primary diagnosis of hyponatremia (E87.1, E22.2) and patients with recurrence of symptomatic or severe hyponatremia who had received tolvaptan or 3% NaCl. A 1:20 propensity score matched control with the age, gender, and Charlson comorbidity index (CCI) score was constructed. Multivariable logistic regression was performed to investigate the association between HIM use and the recurrence of symptomatic or severe hyponatremia after adjusting for covariates. After adjusting for comorbid conditions, an increased likelihood of recurrence of symptomatic or severe hyponatremia was observed to be associated with the use of any [adjusted odds ratio (aOR) 1.34, 95% confidence interval (CI) 1.15-1.57], two or more HIMs (aOR 1.48, 95% CI 1.22-1.78); in particular, the use of thiazide diuretics (aOR 1.51, 95% CI 1.25-1.82), tricyclic antidepressants (TCAs, aOR 1.36, 95% CI 1.03-1.81), and PPIs (aOR 1.52, 95% CI 1.30-1.76) showed significance. The post hoc analysis showed that combinations of any HIMs with thiazide diuretics were significantly associated with the recurrence of symptomatic or severe hyponatremia (aOR 1.69, 95% CI 1.34-2.14); combinations of other individual HIMs except selective serotonin reuptake inhibitors (SNRIs) showed significant associations. The sensitivity analyses showed similar results. To the best of our knowledge, this was the first population-based study on the association of HIM use with the recurrence of symptomatic or severe hyponatremia in patients previously diagnosed with hyponatremia. In conclusion, we showed that the use of HIMs, including PPIs, and especially in combination with thiazide diuretics, increases the risk for recurrent symptomatic or severe hyponatremia in older adults previously diagnosed with hyponatremia, regardless of etiology. [Part 2] Differential risk of severe hyponatremia based on the HIM usage We conducted a case-control study using a HIRA-APS 2015-2019. We identified patients aged over 65 years with severe hyponatremia as those hospitalized with a primary diagnosis of hyponatremia (E87.1, E22.2) or who had received tolvaptan or 3% NaCl. A 1:10 propensity score matched control with the age, gender, health insurance type, CCI score, frailty score, index date, and comorbid disease was constructed. Multivariable logistic regression was performed to assess the association of newly started or concurrently used HIMs comprising 11 medication/classes with severe hyponatremia after covariate adjustment. Multivariate logistic regression analysis showed that the risk of severe hyponatremia increased as the number of HIMs (reference non-use): single HIM (aOR 1.91, 95% CI 1.79–2.03], two HIMs (aOR 2.63, 95% CI 2.45–2.82), three or more HIMs (aOR 3.27, 95% CI 3.08–3.47). All classes of HIM uses, excluding mirtazapine, were significantly associated with severe hyponatremia. In all classes of HIMs, newly started HIMs increased the likelihood of severe hyponatremia compared to non-use, and in nine classes of HIMs, compared to that with the persistently used HIM. The highest increase was observed in newly started desmopressin, for which there were 9.69- and 3.81-fold increased risks compared with non-use and persistently used. Following desmopressin, newly started selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs, aOR 2.98, 95% CI 2.39-3.70), SNRIs (aOR 2.89, 95% CI 2.17‒3.86), thiazide diuretics (aOR 2.37, 95% CI 2.04-2.76), antipsychotics (aOR 2.07, 95% CI 1.65-2.58), and mirtazapine (aOR 2.00, 95% CI 1.10‒3.63) were found to increase the risk by a factor of 2 or more compared to that with persistent use. However, newly started opioids were associated with a lower risk than with persistently used (aOR 0.85, 95% CI 0.79‒0.92), although both newly started (aOR 1.319 95% CI 1.12‒1.27) and persistently used (aOR 1.40, 95% 1.32‒1.49) opioids were associated with an increased risk compared to that with non-use. Additionally, compared to non-use, we detected no increase in the risk of severe hyponatremia associated with the persistent use of SNRIs, mirtazapine, and TCAs. Concurrent use of HIMs increased the risk of severe hyponatremia compared with single-used HIM separately as follows thiazide diuretics and desmopressin (aOR 5.63, 95% CI 4.39‒7.22), desmopressin and SIADH-causing medications (aOR 3.54, 95% CI 2.99‒4.20), thiazide diuretics and SIADH-causing medications (aOR 2.08, 95% CI 1.95‒2.21), and combinations among SIADH-causing medications (aOR 1.52, 95% CI 1.43‒1.62). With respect to the combination with individual HIMs, SIADH-causing medications, desmopressin-opioids increased the risk by 3.9-fold, followed by desmopressin-antipsychotics (3.9-fold), desmopressin-SSRIs (3.8-fold), desmopressin-PPIs (3.6-fold), desmopressin-SNRIs (3.2-fold), antipsychotics-opioids (2.8-fold), and antipsychotics-PPIs (2.7-fold), and desmopressin-TCAs (2.7-fold). These findings thus indicate that the concurrent use of medications that induce hyponatremia via different mechanisms has a more pronounced synergistic effect than the concurrent use of HIMs with similar action modes. This was the first population-based study that comprehensively evaluated the differential risk of severe hyponatremia according to HIM usage. The differential risk identified in this study might provide valuable evidence from the perspective medication reviews undertaken to identify patients with a higher risk of developing hyponatremia when starting or adding a new medication. Furthermore, the findings from this study might contribute to raising awareness regarding medication-related hyponatremia in older adults. In conclusion, we showed that newly started HIMs were associated with an increased risk of severe hyponatremia in older adults compared to persistently used, and concurrent use of HIMs was associated with a higher risk of severe hyponatremia than single HIM usage.