Non-bioenergetic ether lipid synthesis by mitochondrial GPD2 in tumor progression

Abstract

Despite growing evidence for mitochondrias involvement in cancer, the roles of specific metabolic components outside the respiratory complex have been little explored. We conducted metabolomic studies on mitochondrial DNA (mtDNA)-deficient (ρ0) cancer cells with lower proliferation rates to clarify the undefined roles of mitochondria in cancer growth. Despite extensive metabolic downregulation, ρ0 cells exhibited high glycerol-3-phosphate (G3P) level, due to low activity of mitochondrial glycerol-3-phosphate dehydrogenase (GPD2). Knockout (KO) of GPD2 resulted in cell growth suppression as well as inhibition of tumor progression in vivo. Surprisingly, this was unrelated to the conventional bioenergetic function of GPD2. Instead, multi-omics results suggested major changes in ether lipid metabolism, for which GPD2 provides dihydroxyacetone phosphate (DHAP) in ether lipid biosynthesis. GPD2 KO cells exhibited significantly lower ether lipid level, and their slower growth was rescued by supplementation of a DHAP precursor or ether lipids. Mechanistically, ether lipid metabolism was associated with Akt pathway, and the downregulation of Akt/mTORC1 pathway due to GPD2 KO was rescued by DHAP supplementation. Overall, the GPD2-ether lipid-Akt axis is newly described for the control of cancer growth. DHAP supply, a non-bioenergetic process, may constitute an important role of mitochondria in cancer.

현재에는, 미토콘드리아가 암의 발생 및 생장에 기여한다는 여러 연구 결과가 늘어나고 있음에도 불구하고, 그 연구의 대부분은 미토콘드리아의 호흡 기전과 연관된 역할 및 기능이 대부분을 차지하고 있다. 본 연구에서는, 암 생장에 있어서의 아직 정의되지 않은 미토콘드리아의 역할을 밝혀내기 위하여 미토콘드리아 DNA (mtDNA)가 손실된 ρ0 암세포를 모델로 하여 대사 연구를 수행했다. ρ0 세포에서는 대부분의 대사 활성이 낮아졌음에도 불구하고 높은 수준의 glycerol-3-phosphate (G3P)의 축적을 보여주었고, 이는 미토콘드리아 효소인 mitochondrial glycerol-3-phosphate dehydrogenase (GPD2)의 낮은 발현과 활성으로부터 기인하는 것이었다. 4T1 wildtype (WT) 마우스 유방암 세포에서의 GPD2의 knockout (KO)는, in vitro에서의 암세포의 성장 및 해당 세포로부터 유래한 in vivo 마우스 종양의 성장을 감소시켰다. 이러한 GPD2에 의한 암 억제 현상은, 예상과 다르게, 기존에 알려져 있던 GPD2의 생체 에너지 대사 조절 기전과는 관련이 없었다. 대신에, 멀티오믹스 분석 결과는, GPD2가 dihydroxyacetone phosphate (DHAP)를 생성함으로써 에테르 지질 생합성에 크게 기여한다는 것을 밝혀냈다. GPD2 KO 암세포는 DHAP 및 에테르 지질 수준이 현저히 낮았고, DHAP 또는 에테르 지질의 보충은 GPD2 KO 암세포의 성장을 일부 회복시켜주었다. 더 나아가, 에테르 지질 대사는 PI3K/Akt 신호전달 경로와 연관이 있었고, 이를 통해 암세포의 성장을 조절하는 것으로 보여졌다. 결론적으로, 본 연구에서는 암 성장에 있어서 미토콘드리아의 비 에너지 대사적 동화 작용인 GPD2-ether lipid-Akt 기전을 새로이 제시하고, 더 나아가 이는 곧 암의 치료에 있어서 GPD2가 새로운 치료 표적이 될 수 있다는 가능성을 시사한다.