Preclinical Internal Radiation Dosimetry Studies for Precision Radionuclide Therapy

Abstract

개인 맞춤형 의료와 표적 방사성 핵종 치료에 대한 관심이 높아짐에 따라 내부 흡수선량평가는 최근 몇 년 동안 더욱 중요해졌다. 특히 질병 모델 동물을 이용한 전임상 흡수선량평가는 새로운 테라노스직스 의약품의 분포를 연구하거나 모든 환자에게 동일 용량이 투여되는 기존의 방사선치료전략을 개선하는데 유망한 기술로써 관심이 계속해서 높아지고 있다. 정밀한 전임상 흡수선량이 반응 평가를 위한 선량 분포를 이해하고 임상에서의 활용을 위한 중개 연구서 중요하지만, 정량적으로 이미지화 되기 어려운 알파나 베타 입자를 방출하는 동위원소를 포함하여 치료용 방사성의약품의 용량을 결정하거나, 동반 진단용약물의 외삽 전략에 관한 연구가 충분하지 않다. 제2장에서는, 이종이식 마우스 모델을 이용한 진단용 방사성의약품의 영상 기반 흡수선량평가 방법의 개발이다. 임상적으로 흡수선량평가에 승인을 받은 방법은 MIRD (Medical Internal Radiation Dosimetry) 위원회에서 권장되어 왔다. 장기 수준에서 평가하는 표준화된 흡수선량평가 방법이 일반화된 형식을 사용한다 할지라도, 각 종(species)의 표준화된 대표 모델은 대상의 크기, 모양, 조직의 이질성을 대표할 수 있을 만큼 견고하지 않다. 그의 대안으로 복셀을 기반으로 한 흡수선량평가는 방사능붕괴과정에 포함된 모든 이벤트를 시뮬레이션하는 몬테카를로 접근법을 통해 기존의 한계점을 극복하기 위해 개발되어 왔다. 전립선암 진단에 탁월한 두 진단용 방사성의약품–[68Ga]PSMA-11, [18F]PSMA-1007–을 전립선암 질환모델에 투여하여 장기 수준 및 복셀 수준에서 흡수선량을 평가했다. 복셀 수준은 종양과 같은 해부학적으로 일반적이지 않은 장기에서도 평가될 수 있고, 표준화된 팬텀의 한계를 극복할 수 있기에 더 실제와 가까운 결과를 생산할 수 있다. 마지막으로는 종양 모델에서의 데이터를 바탕으로 인체에서 흡수선량을 예측해 실제 데이터와 비교했다. 제3장에서는, 방사성 핵종 치료를 위한 동반 진단용 방사성의약품의 대리성을 복셀 수준 흡수선량평가 방법론을 적용하고 표적 방사성 핵종 치료에서 최소의 영상 획득 시점을 이용한 선량 측정 방법을 발전시키기 위한 전임상 연구의 패러다임을 입증하는 것이다. 분화갑상선암 (DTC) 이종이식 모델 마우스의 개체 특이적인 복셀화된-팬텀/소스 이미지가 사용되었으며, [123I]NaI SPECT/CT 영상으로부터 I-131 치료를 위한 에너지 축적 맵 (Edep map) 과 선량 분포 맵 (Dose map) 을 만들어냈다. 몬테카를로 시뮬레이션으로 [131I]NaI에 대한 외삽된 선량률 곡선을 사용하여 복셀 수준에서 단순화된 흡수선량 방법론을 구상했다. 반감기 차이가 큰 치료 방사성 의약품의 생체 분포를 포착할 수 있고 최소한의 동반 진단용 방사성의약품 영상으로도 흡수선량을 평가하여 환자와 의료인의 피로도가 큰 흡수선량 과정을 단순화 하는 방법 개발이 목표이다. 기존의 장기 수준에서 복셀 수준으로 관점을 확대한 측면에서 개인의 조직특이성 및 약물 분포 이질성을 고려한 단순화된 흡수선량 방법이라고 할 수 있으며, 이는 임상 적용의 기초 데이터로 활용될 수 있을 것이다. 치료 전 환자 개인별 흡수선량평가는 다양한 암의 표적 방사성 핵종 치료의 계획에서 중요한 역할을 하여 종양 조절 가능성을 높이고 정상 조직 독성을 감소시킨다. 또한, 전임상 내부 방사선량 측정은 투여 용량 결정 및 치료 효능 평가를 최적화하기 위한 중개 연구 측면에서 큰 가치가 있다. 본 학위 논문에서 몬테카를로 시뮬레이션을 이용한 접근 방식은 유망한 방사성 의약품의 치료 전략을 관리하고 환자 개인별 치료 계획을 개선하기 위한 기초 자료를 제공할 것으로 기대된다.

Internal radiation dosimetry has become increasingly important in recent years because of the growing interest in personalized medicine and targeted radionuclide therapy (TRT). Particularly, preclinical dosimetry studies using disease model animals continue to gain interest as a promising tool for studying the biodistribution of novel theranostic radiopharmaceuticals and improving conventional radiotherapy such as one dose fits all. Although precise preclinical dosimetry is important to interpret dose distribution for response assessment and translate results for clinical use, there are insufficient studies on the determination of the dosing regimen for therapeutic radiopharmaceuticals that cannot be quantitatively imaged, alpha-/beta- emitting radionuclides, and extrapolating strategies of companion diagnostic drugs. The second chapter of this dissertation focused on the development of image-based dosimetry in xenograft mouse models. Clinically approved methods for absorbed dose estimation are recommended by the Medical Internal Radiation Dose (MIRD) Committee. Although the MIRD Committee recommended-organ level dosimetry method uses a generalized formalism for estimating the absorbed dose, the standardized geometry is not robust enough to model the size, shape, and tumor tissue heterogeneity on a subject-by-subject basis. Alternatively, voxel-level dosimetry has been developed to overcome the limitations of the conventional organ-level (or phantom-based) method, by implementing a dedicated Monte Carlo approach to simulate the complete events involved in the radioactivity decay process. Image-based internal dosimetry at the organ-/voxel-level in the xenograft mouse model was performed using positron emission tomography/computed tomography (PET/CT) images after administering two novel diagnostic radiopharmaceuticals, [68Ga]PSMA-11 and [18F]PSMA-1007, via the tail vein. Voxel-level dosimetry is potentially more accurate than organ-level dosimetry for estimating doses delivered to abnormal anatomical structures, including tumor tissues. And the translated absorbed dose in humans from the xenograft model mice was compared with the reported data for prostate cancer patients. The development of accurate dosimetry strategies for these diagnostic radiopharmaceuticals could provide important insights for assessing therapeutic efficacy and interpreting the dose–response relationship during radionuclide therapy. As it is often challenging to obtain the absorbed dose estimates for therapeutic radiopharmaceuticals, it is worth developing the voxel-level dosimetric approach for diagnostic radiopharmaceuticals that may be used as surrogates. The third chapter of this dissertation investigates the theranostic surrogacy of companion diagnostic radiopharmaceuticals for radionuclide therapy in terms of voxel-level dosimetry. Subject-specific voxelized-phantom/-source images of differentiated thyroid cancer xenograft model mice were used, and hypothetical energy deposition maps (Edep) and dose distribution maps for radioiodine–131I therapy were produced from [123I]NaI single photon emission computed tomography/CT (SPECT/CT). A preclinical research paradigm to advance the use of minimal scan time-point dosimetry methods has been demonstrated during TRT. After the Monte Carlo simulation, the extrapolated dose rate curves for [131I]NaI were used to determine the optimal imaging scan time point of companion drugs to capture the biodistribution of therapeutic radiopharmaceuticals. Pretherapeutic patient-specific dosimetry plays an important role in treatment planning during the TRT of various cancers to improve the probability of tumor control and reduce normal tissue toxicity. Furthermore, preclinical internal radiation dosimetry is valuable in terms of translational research to optimize dose-finding and assessment of therapeutic efficacy. The direct Monte Carlo simulation approaches employed in this dissertation provided a fundamental basis for managing the therapeutic strategies for promising radiopharmaceuticals and improving patient-specific treatment plans.