A Study of Gut Microbiota and Gut Tauopathy in Depression-Induced Early Onset in Alzheimers Disease mice

Abstract

알츠하이머병은 치매 증상을 나타나게 하는 많은 질환 중 유병률 1위를 차지하는 가장 보편적인 질환이다. 알츠하이머병의 주요 신경병리학적 특징은 신경세포 외부에 침착되는 아밀로이드 베타 펩티드가 주성분인 신경반과 신경세포 내부의 신경섬유덩어리이다. 알츠하이머병의 병인 기전에 대하여는 수많은 과학자들이 수십년에 걸쳐서 연구해왔으나 다중적 요인들이 작용하고 있는 측면과 더불어 현재 임상 4상에서 임상적으로 사용되는 아두카누맙 이외에는 알츠하이머병의 진행을 늦추거나 막을 수 있는 근본적 약물적 치료 방법은 존재하지 않는 상황이다. 알츠하이머병 환자에 있어서 우울증 및 우울증 이력이 발병 위험성을 높인다는 것이 여러 연구를 통해 밝혀진 바 있다. 또한, 최근 연구들에서 장내미생물과 뇌가 양방향으로 상호작용하며, 여러 뇌 질병에 있어 장내미생물의 변화 등이 중요한 역할을 수행할 수 있음이 보고되었다. 본 연구에서는 알츠하이머병 동물 모델인 APP/PS1 생쥐에서 청년 시기의 만성적 스트레스에 의한 우울증이 알츠하이머병의 발병 시기에 미치는 영향과 장내미생물 및 장 내 변화를 조사/분석하였다. 4개월령 APP/PS1 생쥐와 야생형 생쥐를 사회적 패배를 기반으로 한 만성적인 스트레스에 노출시켜 우울증 증상을 유도하였다. 만성적 스트레스에 의한 우울증이 유도된 APP/PS1 생쥐는 스트레스를 받지 않은 APP/PS1 생쥐에 비교하여 5-6개월령의 시기에 이른 인지기능 저하를 보였으며, 야생형 생쥐는 11-12개월령에 청년 시기의 만성적 스트레스에 의한 우울증으로 인한 인지기능 저하를 나타내었다. 또한, 우울증이 유도된 5-6개월령 APP/PS1 생쥐의 뇌 내에서 아밀로이드 베타 펩티드 응집의 증가는 나타나지 않았으나 인산화 된 타우가 뇌 해마 부위에서 증가됨을 확인하였다. 뿐만 아니라 11-12개월령 생쥐의 소장과 대장에서도 우울증이 유도된 야생형 생쥐와 APP/PS1 생쥐에서 타우 인산화 증가가 확인되었다. 또한, 샷건 메타지놈 시퀀싱을 통해 장내미생물총의 변화를 종 수준에서 확인하였고 우울증에 의해 여러 장내미생물종이 변화되어 있음을 확인하였다. 특히 Muribaculum intestinale는 APP/PS1 동물 모델에서 알츠하이머병과 만성적 스트레스로 인한 우울증이 발현된 생쥐 그룹 모두에서 감소되었다. 이를 통해 본 연구에서는 동물 실험을 통하여 청년 시기의 우울증 경력이 중년기 이후 나타나는 알츠하이머병의 주요한 위험 요인으로 작용할 수 있다는 것을 증명하였으며, 이에는 장내미생물총의 변화가 동반되었다. 이 연구를 통하여 장내미생물총의 변화와 장 내의 타우 병증이 알츠하이머병의 새로운 치료 타겟이 될 수 있다는 점을 시사하는 연구결과를 제시하였다.

Alzheimers disease (AD) is the most prevalent form of dementia. The neuropathological hallmarks of AD are defined as the amyloid plaques whose main component is aggregated amyloid beta peptide (Aβ) and intracellular neurofibrillary tangles whose main component is hyperphosphorylated tau. Although various causative factors of AD have been reported so far, the current pharmacologic treatments cannot slow or stop the pathology of AD. Interestingly, studies have shown that major depressive disorder (depression) is associated with a greatly increased risk of developing dementia. Moreover, recent studies revealed that a bidirectional communication between the gut microbiota and the brain could play an important role in various mental illnesses. In this study, I focused on the effect of young adulthood depression on the onset of AD, AD pathology alteration in the gut, and gut microbiota profile in adult mice. 4-months-old (mo) APP/PS1 mice and their wild type (WT) littermates were exposed to social defeat-based unpredictable chronic mild stress (SUCMS) to induce depression-like behavior. Interestingly, depressed APP/PS1 mice exhibited earlier onset of cognitive symptoms at 5-6 mo, but the age-matched WT mouse model of depression did not develop cognitive impairment until 11 mo. Surprisingly, although there was no increase in the number of Aβ plaques in the depressed APP/PS1 mice brain compared to APP/PS1 control mice, tau phosphorylation was significantly increased in the hippocampus 5-6 mo depressed APP/PS1 mice. Furthermore, tau phosphorylation was also increased in the ileum and colon of depressed WT mice compared to WT control mice at 11-12 mo. Interestingly, shotgun metagenomic sequencing revealed various taxonomic alterations in the gut microbiota of the depressed APP/PS1 mice. Collectively, this study implies that depression during young adulthood is an important risk factor of AD, and suggests that the alteration of gut microbiota composition and gut tauopathy could be novel targets for the treatment of AD.