Impact of drug metabolism related-polymorphisms of donors and recipients on pharmacokinetics of slow-release tacrolimus in liver transplant patients

Abstract

Background: The effects of multidrug resistance-1 (MDR1), ABCC2, and P450 oxidoreductase (POR)*28 gene polymorphisms on tacrolimus metabolism following a switch to once-daily dosing have not been elucidated. We investigated the effects of recipient and donor CYP3A5, MDR1, ABCC2, and POR*28 polymorphisms on tacrolimus pharmacokinetics following a switch to once-daily tacrolimus dosing. Methods: Eighty-seven liver transplant recipients who were switched from twice- to once-daily tacrolimus dosing following living-donor liver transplantation and 81 matched donors were genotyped for CYP3A5, MDR1 (1236C>T, 2677G>T/A, and 3435C>T), ABCC2 (-24C>T, 1249G>A, and 3972C>T), and POR*28. Tacrolimus dose-adjusted trough levels (C0/dose) before and after the switch were determined and calculated based on past medical records. Recipients were divided into two groups, one group constituted of 38 patients with a C0/dose decrease of less than 30% following conversion (group 1) and the other constituted of 49 patients with a C0/dose decrease of ≥30% (group 2). Results: CYP3A5 *1/*3 and *3/*3 were more frequent in recipients in group 1 (60.5% vs. 36.8%), while CYP3A5 *1/*1 was more frequent in group 2 (59.2% vs. 32.7%) (p = 0.016). The proportions of donor ABCC2 1249G>A genotypes AA and AG were higher in group 2 than in group 1 (20.4% vs. 5.3%; p = 0.042). Conclusion: Recipient CYP3A5 polymorphism and donor ABCC2 1249G>A polymorphism affected tacrolimus pharmacokinetics following the switch to once-daily dosing. Dose adjustment to maintain therapeutic tacrolimus levels following the switch to once-daily dosing should be considered based on polymorphisms in both the recipient and donor.

서론: MDR1, ABCC2, POR*28 유전자 다형성이 간이식 환자에서 하루 2회 복용하는 기존의 tacrolimus 제제에서 1회 복용하는 서방형 제제로 변경하였을 때 약물 대사에 미치는 영항은 현재까지 밝혀지지 않았다. 간이식 수혜자와 기증자의 CYP3A5, MDR1, ABCC2, POR*28 다형성이 tacrolimus 서방형 제제로 전환한 후에 tacrolimus 약동학에 미치는 영향을 조사하였다. 방법: 생체 간이식 후 기존의 tacrolimus 제제에서 서방형 제제로 전환한 87명의 간이식 수혜자들과 이에 대한 81명의 기증자들의 CYP3A5, MDR1(1236C>T, 2677G>T/A, 3435C>T), ABCC2(-24C>T, 1249G>A, 3972C>T), POR*28에 대한 유전자형을 분석하였다. 서방형 제제로 전환 전후의 tacrolimus 용량 대비 혈중 농도 (C0/dose)는 환자의 의무기록을 참조하여 계산 후에 결정되었다. 수혜자들은 두 그룹으로 나누어졌는데, 한 그룹은 전환 후 C0/dose의 감소가 30% 미만이거나 증가한 38명의 환자로 구성되었고 (그룹 1), 다른 그룹은 C0/dose의 감소가 30% 이상인 49명의 환자로 구성되었다 (그룹 2). 결과: 수혜자의 CYP3A5 *1/*3 및 *3/*3은 그룹 1에서 많았던 반면에 (60.5% vs. 36.8%), 수혜자의 CYP3A5 *1/*1은 그룹 2에서 더 많았다. (59.2% vs. 32.7%) (p = 0.016). 공여자의 ABCC2 1249G>A 유전자형 AA와 AG의 비율은 그룹 1보다 그룹 2에서 더 높았다 (20.4% vs. 5.3%; p = 0.042). 결론: 수혜자의 CYP3A5 다형성과 기증자의 ABCC2 1249G>A 다형성은 간이식 환자에서 tacrolimus를 서방형 제제로 전환한 후 약물 약동학에 영향을 주었다. 서방형 제제로 전환한 후 최소한의 tacrolimus의 혈중 농도를 유지하기 위해서 투여 용량의 조정은 수혜자와 기증자의 다형성에 근거하여 고려되어야 한다.