Determinants of successful gamma entrainment using flickering light stimulation in human

Abstract

Background and Objectives: Although gamma entrainment using flickering light stimulus (FLS) of 40Hz was effective in reducing pathologies and enhancing cognitive function in mouse models of Alzheimers disease (AD), its efficacy was controversial in AD patients. The conflicting results in AD patients may be attributable to a couple of key factors. First, the optimal parameters of FLS for gamma entrainment may be different between diurnal humans and nocturnal mice. Second, the response to optimal FLS may be different between AD patients due to inter-individual difference in the microstructural integrity of white matter (WM) tracts. This study aimed to find the optimal parameters (color, luminal intensity and flickering frequency) of FLS for entraining gamma rhythms in diurnal humans and to examine the effect of fractional anisotropy (FA) of WM tracts on the entrainment and propagation of gamma rhythms. Methods: We first investigated the optimal color (white, red, green, and blue), luminal intensity (10 cd/m2, 100 cd/m2, 400 cd/m2, and 700 cd/m2), and frequency (32 - 50 Hz) of FLS for entraining gamma rhythms in visual cortex using event-related desynchronization/event-related synchronization (ERD/ERS) and for propagating gamma rhythm entrained in visual cortex to other brain regions using spectral Granger Causality (sGC) in 16 cognitively normal young adults (24.0 ± 3.7 yrs) and 35 cognitively normal older adults (70.0 ± 2.4 yrs). We also examined the adverse effects of FLS in both younger and older adults. Then we examined the effect of the FA of posterior thalamic radiations on the ERS of gamma rhythms entrained in visual cortex and that of and middle and superior longitudinal fasciculi on the sGC of the connectivity from visual cortex to temporal and frontal regions in 26 cognitively normal older adults using analysis of variance and linear regression analyses. Results: The FLSs using the lights of longer wavelengths such as white (p < 0.05) and red (p < 0.01) entrained and propagated gamma rhythms better than those of shorter wavelengths such as green and blue. The FLSs using stronger lights such as 700 cd/m2 (p < 0.001) and 400 cd/m2 (p < 0.01) entrained and propagated gamma rhythms better than weaker lights of 100 cd/m2 and 10 cd/m2. The FLSs flickering at 34-38 Hz were best for entraining and propagating gamma rhythm in younger adults (entrainment at Pz: p < 0.05, propagation: p < 0.05) while those flickering at 32-34 Hz were best for older adults (entrainment at Pz: p < 0.05, propagation: p < 0.001). In older adults, white FLSs of 700 cd/m2 flickering at 32–34 Hz entrained the gamma rhythms most strongly at visual cortex (p < 0.05) and propagated them most widely to other brain regions (p < 0.05). The FLSs of 700 cd/m2 flickering at 32 Hz entrained gamma rhythms worse in the visual cortex of the older adults whose FA of left posterior thalamic radiation was low than in those whose FA of left posterior thalamic radiation was not low (p < 0.05). In addition, the sGC of gamma rhythms from visual cortex to temporal and frontal regions was significantly associated with the FA of middle and superior longitudinal fasciculi (p < 0.05). Younger adults showed more adverse effects to the FLSs of longer wavelengths (white and red) and stronger luminal intensity (700 cd/m2) compared to those with shorter wavelengths and weaker lumina intensities respectively (p < 0.05 for wavelength and p < 0.01 for luminal intensity). However, older adults showed comparable adverse effects between 700 cd/m2 and 400 cd/m2 and between white and red FLSs (p > 0.05), and their severity of adverse effects was milder than that in younger adults. Conclusion: In diurnal human, optimal flickering frequency for gamma entrainment was about 20% lower than that in nocturnal mice. Although the FLSs of stronger luminal intensity and the longer wavelength may entrain gamma rhythms better, they may result in more and severe adverse effects. In older adults, white or red FLSs of 700 cd/m2 flickering at 32-34 Hz may be optimal for entraining and propagating gamma rhythms. Since gamma rhythms were not properly entrained by optimal FLS in the older adults whose microstructural integrity of the white matter tracts was impaired, the integrity of the white matter tracts involved in the entrainment and propagation of gamma rhythm should be measured and considered in determining the indication of gamma entrainment using visual stimulation.

연구배경 및 목적: 40Hz 점멸광자극 (flickering light stimulation, FLS)을 사용한 감마뇌파동조는 알츠하이머병 (Alzheimers disease, AD) 모델 쥐에서 병리를 감소시키고 인지 기능을 향상시키는 데 효과적이었지만 알츠하이머병 환자에서는 그 효능에 대해 논란이 있다. 알츠하이머병 환자의 상충되는 결과는 몇 가지 주요 요인에 기인할 수 있다. 첫째, 감마뇌파동조를 위한 FLS의 최적 매개변수는 일주 동물인 인간과 야행성 동물인 쥐 간에 다를 수 있다. 둘째, 최적의 FLS에 대한 반응은 백질 (white matter, WM) 섬유 다발 미세 구조적 무결성의 개인 간 차이로 인해 알츠하이머병 환자 간에 다를 수 있다. 이 연구는 일주 동물인 인간에서 감마뇌파를 동반하기 위한 FLS의 최적 매개변수 (색상, 밝기 및 점멸 주파수)를 찾고 감마뇌파의 동반 및 전파에 대한 백질 섬유 다발의 확산비등방성 (fractional anisotropy, FA)의 영향을 조사하는 것을 목표로 했다. 연구방법: 인지기능이 정상인 젊은 성인 16명과 노인 35명을 대상으로, 시각피질에 감마뇌파동조를 유도하고, 동조 된 시각피질의 감마뇌파를 다른 뇌 영역으로의 전파시킬 수 있는 FLS의 최적 색상 (백색, 적색, 녹색 및 청색), 밝기 (10 cd/m2, 100 cd/m2, 400 cd/m2 및 700 cd/m2) 및 점멸 주파수 (32-50 Hz)를 사건 관련 비 동기화/사건 관련 동기화 (event-related desynchronization/event-related synchronization, ERD/ERS)와 스펙트럼 그랜저 인과성 (spectral Granger Causality, sGC) 분석을 이용하여 조사했다. 아울러 젊은 성인과 노인에서 FLS의 부작용을 조사했다. 이어서 감마뇌파가 FLS에 의해 시각피질에 적절하게 동조 된 인지기능이 정상인 노인 26명을 대상으로, 시각피질에서 동조 된 감마뇌파의 ERS와 시각피질과 측두 및 전두 영역들 간 연결성인 sGC에 후방시상방사와 중간 및 상부 세로다발들의 확산비등방성이 미치는 영향을 회귀분석과 분산분석을 이용하여 조사했다. 연구결과: 사람에서는 백색 (p < 0.05) 및 적색 (p < 0.01)과 같은 장파장 FLS가 녹색 및 청색과 같은 단파장 FLS보다 감마뇌파동조를 더 강하게 유발하고, 동조 된 감마뇌파를 더 넓은 뇌 영역으로 전파시켰다. 또 700 cd/m2 (p < 0.001) 및 400 cd/m2 (p < 0.01)와 같은 강한 휘도 FLS는 100 cd/m2 및 10 cd/m2와 같은 약한 휘도 FLS보다 감마뇌파동조를 더 강하게 유발하고, 동조 된 감마뇌파를 더 넓은 뇌 영역으로 전파시켰다. 34-38 Hz에서 점멸하는 FLS는 젊은 성인에서 감마뇌파를 동반하고 전파하는 데 가장 효과적이었고 (Pz에서 동반: p < 0.05, 전파: p < 0.05) 32-34 Hz에서 점멸하는 FLS는 노인에게 가장 효과적이었다 (Pz에서 동반: p < 0.05, 전파: p < 0.001). 노인에서 32-34 Hz에서 점멸하는 700 cd/m2의 백색 FLS는 시각 피질에서 가장 강하게 감마뇌파를 동반하고 (p < 0.05) 다른 뇌 영역으로 가장 널리 전파했다 (p < 0.05). 32 Hz에서 점멸하는 700 cd/m2의 FLS는 좌후시상방사선의 FA가 낮지 않은 노인보다 낮은 노인에서 감마뇌파가 시각피질에 덜 동반된다 (p < 0.05). 또한, 시각 피질에서 측두엽 및 전두엽 영역으로의 감마뇌파 sGC는 중간 및 상부 세로 다발의 FA와 유의하게 연관되었다 (p < 0.05). 젊은 성인은 더 짧은 파장과 더 약한 강도를 가진 FLS에 비하여 더 긴 파장 (백색과 적색)과 더 강한 휘도 (700 cd/m2)의 FLS에 더 많은 부작용을 보였다 (파장 p < 0.05 및 휘도 p < 0.01). 그러나 노인은 700 cd/m2에서 400 cd/m2 사이, 백색과 적색 FLS 사이에서 유사한 수준의 부작용을 보였고 (p > 0.05), 부작용의 심각성은 젊은 성인보다 경미했다. 결론: 주행성인 인간에서 감마 동조를 위한 최적의 점멸 주파수는 야행성 쥐보다 약 20% 낮았다. 더 강한 휘도와 더 긴 파장의 FLS가 감마뇌파를 더 잘 동조 시킬 수 있지만 더 크고 심각한 부작용을 초래할 수 있다. 노인의 경우 32-34 Hz에서 점멸하는 700 cd/m2의 백색 또는 적색 FLS가 감마뇌파를 동조하고 전파하는 데 최적일 수 있다. 감마뇌파는 백질 섬유 다발의 미세 구조적 무결성이 손상된 노인에서는 최적의 FLS에 의해 적절하게 동조 되지 않았기 때문에, 감마뇌파의 동조 및 전파와 관련된 백질 영역의 무결성은 시각적 자극을 사용하여 감마뇌파동조 적용을 결정할 때 측정되고 고려되어야 한다.