Clinical characteristics of seronegative autoimmune encephalitis and factors associated with outcomes

Abstract

Seronegative autoimmune encephalitis (AE) is AE without any identifiable pathogenic antibody. Although it is a major subtype of AE, many unmet clinical needs exist in terms of clinical characteristics, treatments, and prognosis. Here in this institutional cohort study, I analyzed patients diagnosed with seronegative AE with available 2-year outcomes were for the disease course, 2-year outcome prediction system, effect of immunotherapy, necessity of further immunotherapy at 6 or 12 months, and pattern of brain atrophy. Seronegative AE was subcategorized into antibody-negative probable AE (ANPRA), autoimmune limbic encephalitis (LE), and acute disseminated encephalomyelitis (ADEM). Poor 2-year outcome was defined by modified Rankin scale [mRS] scores 3‒6, and the 2-year serial data of Clinical Assessment Scales in Autoimmune Encephalitis (CASE) score was used for longitudinal data analyses. A total of 147 patients were included. The frequency of achieving a good 2-year outcome (mRS 0‒2) was 56.5%. The ANPRA subtype exhibited the poorest outcomes, although the baseline severity was similar among the subtypes. The RAPID score, consisting of five early utilizable clinical factors, refractory status epilepticus, age of onset ≥ 60 years, probable AE (ANPRA subtype), infratentorial involvement, and delay of immunotherapy ≥ 1 month, was associated with poorer 2-year outcomes. Any immunotherapy was associated with clinical improvement in the patients with low risk for poor 2-year outcomes (RAPID scores 0–1), and the combination immunotherapy of steroid, immunoglobulin, rituximab, and tocilizumab was associated with better outcomes in the patients with high risk for poor 2-year outcomes (RAPID scores 2-5). In patients with persistent disease at 6 months, continuing immunotherapy was associated with more improvement, while the effect of continuing immunotherapy for more than 12 months was unclear. In the longitudinal analysis of MRI, the development of cerebellar atrophy indicated poor outcomes, while the absence of diffuse cerebral atrophy or medial temporal atrophy indicated the possibility of a good outcome. From this study, I newly demonstrated the clinical characteristics and courses, the effect of immunotherapy and its duration, and prognostic factors in seronegative AE.

항체음성자가면역뇌염(Seronegative autoimmune encephalitis)은 뇌염의 원인 항체가 검출되지 않는 자가면역뇌염임. 최근 자가면역뇌염의 임상적 범위가 확대되면서, 항체음성자가면역뇌염이 자가면역뇌염의 주요 아형으로 대두되고 있지만, 항체음성자가면역뇌염의 임상 특성, 치료법 및 예후가 아직 규명되지 않았음. 저자는 뇌염 환자에 대한 기관 코호트를 기반으로 항체음성자가면역뇌염 환자 2년 간의 장기 임상 경과를 분석하였으며, 2년 후 임상적 예후 예측 시스템을 개발하였음. 또한 주요 면역치료 요법의 효과, 6개월 또는 12개월 시점에서 불충분한 회복이 있는 환자에서 추가 면역 요법의 효과, 뇌 MRI 상 관찰되는 뇌의 위축과 장기적 예후와의 연관성 등을 규명하고자 하였음. 항체음성자가면역뇌염은 최근 제시된 분류 체계에 의해 항체음성유력자가면역뇌염(antibody-negative probable autoimmune encephalitis, ANPRA), 자가면역변연뇌염(autoimmune limbic encephalitis, LE) 및 급성파종뇌척수염(acute disseminated encephalomyelitis, ADEM)으로 분류하였음. 발병 후 2년 시점에서 불량한 임상결과는 발병 후 2년 시점의 수정 Rankin 척도[modified Rankin scale, mRS] 점수 3~6으로 정의되었으며, 임상 양상의 시계열 분석을 위해 자가면역뇌염 임상 평가 척도 (clinical assessment scales in autoimmune encephalitis, CASE) 점수체계를 활용하여 환자 별 2년 임상 경과 데이터베이스를 구축하였음. 총 147명의 환자를 최종 분석하였으며, 이 중 2년 시점에서 양호한 임상결과(mRS 0-2)를 달성한 빈도는 56.5%였음. 초기 질병 심각도는 세 가지 질병 유형 간 유사하였으나, ANPRA 유형은 가장 불량한 임상결과를 나타내음. 질병 초기에 평가 가능한 5가지 임상 요인인, 불응성뇌전증지속상태 (refractory status epilepsitucs), 발병 연령 60세 이상, ANPRA 하위 유형, 뇌 MRI 상 천막하 부위 병변 침범, 발병 후 1개월 이상 면역치료 지연으로 구성된 RAPID 점수는 불량한 2년 임상결과를 예측할 수 있었음. 불량한 2년 임상결과의 위험이 낮은 환자(RAPID 점수 0-1점)에서는 고용량 스테로이드, 면역글로불린, 리툭시맙(rituximab), 토실리주맙(tocilizumab)등 면역 치료제제 각각이 모두 임상 경과 개선과 관련이 있었던 반면, 불량한 2년 임상결과의 위험이 높은 환자(RAPID 점수 2-5점)에서는 스테로이드, 면역 글로불린, 리툭시맙 및 토실리주맙을 모두 조합한 치료만이 임상 경과 개선에 효과가 있었음. 뇌염 병증이 지속되어 발병 후 6개월 시점에 mRS점수가 3점 이상인 환자에서 면역 요법을 지속하면 2년 시점 임상결과가 추가적으로 개선되나, 12개월 시점에 mRS점수가 3점 이상인 환자에서의 면역 요법을 지속은 효과가 불분명했음. 뇌 MRI 추적 검사에서 중등도 이상의 소뇌 위축의 발생은 나쁜 예후를 높은 확률로 예측하였으나, 미만성대뇌위축이나 내측두엽위축이 발생하지 않은 경우 임상적 회복 및 좋은 2년 임상결과 획득의 가능성을 시사하였음. 본 연구를 통해 항체음성자가면역뇌염의 임상적 특징과 경과, 면역요법의 효과와 기간, 예후인자 등을 종합적으로 새롭게 규명함.