Development of a breast cancer risk prediction model incorporating polygenic risk scores and non-genetic risk factors for Korean women

Abstract

Background: To develop a breast cancer prediction model and stratify breast cancer risks for Korean women using published polygenic risk scores (PRSs) combined with non-genetic risk factors (NGRFs). Methods: Thirteen PRS models generated from single or multiple combinations of the Asian and European PRSs were evaluated among 20,434 Korean women. The area under the curve (AUC) and increase in odds ratio (OR) per standard deviation (SD) were compared for each PRS. The PRSs with the highest predictive performance were combined with NGRFs; then, an integrated prediction model was established using the iCARE tool. The progress in prediction power was assessed in terms of AUC and expected to observed (E/O) ratio. The absolute breast cancer risk was stratified for 18,142 women whose follow-up data were available. Results: PRS38_ASN+PRS190_EB, a combination of Asian and European PRSs, had the highest AUC (0.621) among PRSs, with an OR per SD increase of 1.45 (95% CI: 1.31-1.61). Compared with the average risk group (35-65%), women in the top 5% had a 2.5-fold higher risk of breast cancer. Incorporating NGRFs yielded a modest increase in the AUC of women aged >50 years (0.570 to 0.607 for age≥50). For PRS38_ASN+PRS190_EB+NGRF, the average absolute risk was 5.06%. The lifetime absolute risk at age 80 years for women in the top 5% was 9.93%, whereas that of women in the lowest 5% was 2.22%. Women at higher risks were more sensitive to NGRF incorporation. Conclusion: Combined Asian and European PRSs were predictive of breast cancer in Korean women. Incorporation of NGRF further enhanced predictive performance in women aged >50. These findings support the use of these models for personalized screening and prevention of breast cancer. Significance: This study provides insights into genetic susceptibility and NGRFs for predicting breast cancer in Korean women.

연구배경: 서구화된 생활습관의 보편화로 최근 한국에서도 유방암 발생률이 급격하게 증가하고 있어, 한국인의 특성에 맞는 한국형 유방암 예측 모델의 수립이 절실히 필요한 실정이다. 유방암은 다인성(multi-factorial) 질환으로, 유전적 요인 (genetic risk factor)과 비유전적(non-genetic)요인의 영향을 받기 때문에 두 요소를 모두 포함하는 예측 모델이 유리한데, 한국에는 유전적 요인을 이용한 유방암 예측 모델이 아직까지 부재하다. 최근 유방암의 유전형질(genetic susceptibility)을 다수의 단일염기다형성(single nucleotide polymorphism, SNP)의 합(joint effect)인 다유전자성 위험도(polygenic risk score)를 통해 설명하려는 연구가 증가하고 있어 본 연구에서는 다유전자성 위험도와 비유전적 위험요인을 결합한 한국형 유방암 예측 모델을 수립하려고 한다. 방법: 출간된 (published) 아시아인과 유럽인의 다유전자성 위험도 모델 일곱 개를 이용하여, 결합된 형태의 다유전자성 위험도 모델을 형성하여, 20,434 명의 한국인에서 유방암 위험도 예측력을 검증하고 최적의 한국형 유방암 예측 모델을 수립하였다. 예측력은 곡선아래면적(AUC)과 표준편차당 승산비(OR per SD)로 측정하였다. 이후에 다유전자성 예측 모델에 한국인의 비유전적 위험요인을 결합하여 통합 예측 모델을 개발하여 위험도 예측력 향상을 검증하였다. 위험도 예측 모델은 유방암의 위험인자인 폐경을 고려해 50세 전후로 구분하여 각각 수립하였다. 완성된 최종 통합 모델로 한국인의 유방암 평생 절대 유방암 위험도 (absolute risk)를 예측하였다. 절대 유방암 위험도를 일곱 개 그룹 (0-5%, 5-15%, 15-35%, 35-65%, 65-85%, 85-95%, 95-100%)으로 나누어 유방암 위험군을 분류하고, 위험군 및 연령 대에 따른 유방암 발생의 특성을 살펴보았다. 또한 위험도와 비유전적 위험요인 사이의 연관성을 분석하여, 비유전적 위험 요인(수정 가능한 요인)의 영향력이 가장 큰 위험군을 살펴보았다. 결과: 13개의 다유전자성 모델 중 PRS38_ASN+PRS190_EB 이 가장 높은 AUC (0.521)와 OR per SD 1.45 (95%CI: 1.31-1.61)을 보였다. 평균수준의 위험도 그룹과 (35-65%) 비교하였을 때, 최상위 5% 위험도 그룹의 유방암 위험도는 2.5배 높았다. 비유전적 위험요소를 다유전자성 모델에 결합시켰을 때 50세 이상의 여성에서 AUC가 상승하였다. PRS38_ASN+PRS190_EB+NGRF(비유전 위험요소) 모델을 이용해 예측한 한국인의 평균 절대 유방암 위험도는 5.06%였다. 80세의 평생 절대 유방암 위험도는 최상위 5%그룹에서 9.93%였던 반면, 최하위 5% 그룹에서는 2.22% 였다. 유방암의 고위험군 일수록 비유전적 위험요소의 결합에 따라 분산이 커져서, 생활 습관 교정에 민감한 반응을 보일 수 있을 가능성이 있음을 확인하였다. 결론: 아시아인과 유럽인의 다유전자성 위험도를 결합시킨 모델이 한국 여성의 유방암을 잘 예측하였다. 또한, 다유전자성 위험도에 한국인의 비 유전적 위험요인을 결합시킨 통합 유방암 예측 모델 수립하여 한국 여성의 유방암의 절대 위험도를 측량하였다. 이 연구의 결과를 한국여성에게 유방암 위험도에 따른 개별화된 최적의 검진 및 예방 전략을 수립하는 데 필요한 기초 자료로 활용할 수 있을 것이다. 중요성: 한국 여성의 유방암을 예측하는데 있어서 유전학적 감수성과 비유전적 위험요소의 관계에 대한 통찰을 준다.