항인지질항체연관 뇌졸중: 임상 현장에서의 인식현황, 임상적 중요성 및 특성, 그리고 최적의 치료 전략

Abstract

배경 및 목적 항인지질항체증후군(antiphospholipid syndrome, APS)은 항인지질항체(antiphospholipid antibody, aPL)가 검출되면서 혈전증 또는 반복 유산이 나타나는 것이 특징적인 질환으로, 허혈성 뇌졸중이 APS의 가장 흔한 임상 소견 중 하나이다. 그러나 그 중요성에 비해 뇌졸중 분야에서 APS와 aPL 검사는 저평가되어 있다. 또한 여러 진료 지침에서 aPL 연관 뇌졸중의 표준 치료를 warfarin으로 규정하고 있으나 그 근거는 미약하다. 본 연구에서는 진료 현장에서 뇌졸중 진료의들의 APS 및 aPL 검사에 대한 인식현황과 임상적 중요성을 평가하고 다른 색전성 뇌졸중과 구별되는 특성을 정리하며 항혈전제 종류에 따른 aPL 연관 뇌졸중 환자의 이차예방 효과를 비교하여 최적의 치료 전략을 모색하고자 한다.

방법 본 연구는 크게 세 부분으로 나누어 진행한다. 첫 번째로 서울대학교병원에 급성 뇌졸중으로 입원한 환자를 대상으로 실제 뇌졸중 진료 현장에서 의료진이 aPL 검사를 주로 어떤 환자를 대상으로 어느 정도의 비율로 시행하고 있는지를 조사하고, 검사에서 aPL 양성인 환자는 어떤 특성을 가지는지 정리한다. 두 번째로 서울대학교병원에 입원한 급성 뇌졸중 환자 중 aPL 연관 뇌졸중 환자의 병변 특성을 심장색전성 뇌졸중과 비교하여 aPL 연관 뇌졸중의 특징을 정리한다. 세 번째로 서울대학교병원 신경과에 내원한 aPL 연관 뇌졸중 환자를 대상으로 항혈전제의 종류에 따른 혈전증 재발 및 주요 출혈의 연관성을 분석한다.

결과 전체 2,947명의 급성 허혈성 뇌졸중 환자 중 606명(20.2%)에 대해 aPL 검사를 시행하였고, 그 중 129명(21.3%)에서 aPL 양성 소견이 확인되었다. 뇌졸중 진료의들은 나이가 50세 미만으로 젊거나 원인 미상 뇌졸중(cryptogenic stroke)인 경우 aPL 검사를 시행하는 경향이 있었으나 aPL 양성 여부와 연관된 인자는 원인 미상 뇌졸중(cryptogenic stroke)이 유일했고(보정 오즈비[95% 신뢰구간], 3.70 [2.38-5.76]), 나이와 검사 결과는 무관했다. 나이가 젊은 환자 위주로 aPL 검사를 시행하는 경향은 원인 미상 뇌졸중 환자를 진료할 때도 유지되었으나, 원인 미상 뇌졸중 환자에서도 나이에 따른 aPL 검사 결과 차이는 없었다. aPL 연관 뇌졸중 환자 56명과 심방세동 연관 뇌졸중 환자 333명을 비교했을 때, 최대 직경 ≤15 mm로 작은 병변의 크기(보정 오즈비[95% 신뢰구간], 5.07 [2.37-10.85]), 작은 뇌경색 용적(용적 2배 감소당 보정 오즈비[95% 신뢰구간], 1.28 [1.12-1.45]), 연관동맥폐색의 부재(보정 오즈비[95% 신뢰구간], 6.93 [2.78–17.27])가 aPL 연관 뇌졸중을 시사했다. aPL 연관 뇌졸중 환자 341명을 대상으로 이차예방 약제의 종류에 따른 혈전증 재발과 주요 출혈의 복합지표 발생을 분석했을 때 단일항혈소판제(single antiplatelet therapy, SAPT)와 이중항혈소판제(dual antiplatelet therapy, DAPT) 치료는 warfarin과 비교하여 임상적 유익성이 낮지 않았다(SAPT vs. warfarin, 보정 위험비[95% 신뢰구간], 0.42 [0.16-1.07]; DAPT vs. warfarin, 0.46 [0.19-1.14]). 주요 출혈 측면에서는 SAPT와 DAPT 모두 warfarin보다 유리했다(SAPT vs. warfarin, 보정 위험비[95% 신뢰구간], 0.15 [0.03-0.75]; DAPT vs. warfarin, 0.25 [0.07-0.87]).

결론 진료지침의 부재로 APS와 aPL 검사가 뇌졸중 진료 현장에서 저평가되고 있으나 원인 미상 뇌졸중(cryptogenic stroke)의 중요한 원인일 수 있어 원인 미상 뇌졸중(cryptogenic stroke) 환자 진료시 나이에 관계없이 적극적인 aPL 검사 고려가 필요하다. aPL 연관 뇌졸중은 대개 다른 색전성 뇌졸중에 비해 경미하게 발생하며, 이러한 경미한 뇌졸중 환자들에게 임상적 부담이 큰 warfarin 사용을 자신있게 권고하기에는 근거가 부족하다. 항혈소판제 치료로도 warfarin에 뒤지지 않는 이차예방 효과를 안전하게 얻을 가능성이 있어 이 주제에 대한 수준 높은 전향적 임상시험이 필요하다.

Background and objective Antiphospholipid syndrome (APS) is a condition characterized by the presence of antiphospholipid antibodies (aPL), leading to thrombosis or recurrent miscarriages. Ischemic stroke is one of the most common clinical features of APS. However, despite its importance, APS and aPL testing in the field of stroke are undervalued. Clinical guidelines recommend warfarin as the standard treatment for aPL-related stroke, but the evidence is scarce. This study aims to evaluate the current status and clinical role of APS and aPL testing in real-world stroke practice, to describe the distinct neuroimaging characteristics of aPL-related stroke, and to explore the optimal secondary preventive strategy of aPL-related stroke.

Methods Using patients attended to Seoul National University Hospital, this study was conducted in three parts. First, we assessed the factors associated with performing aPL testing and with positive aPL test results in real-world practice. Second, we describe the neuroimaging features of aPL-related stroke compared with cardioembolic stroke. Finally, we evaluated the risk of clinical events, defined by the composite of recurrent thrombotic event and major bleeding, according to the type of secondary preventive treatment.

Results Among 2,947 patients with acute ischemic stroke, aPL testing was performed in 606 patients (20.2%), and 129 (21.3%) of them was positive for aPL. Stroke physicians tended to perform aPL testing in younger patients aged <50 years or those with cryptogenic stroke, nevertheless, cryptogenic stroke was the only factor associated with aPL positivity (adjusted OR [95% CI], 3.70 [2.38-5.76]). Age and aPL positivity demonstrated no association. Stroke physicians preferred to perform aPL tests in younger patients even when treating patients with cryptogenic stroke, however, age was not associated with aPL positivity in patients with cryptogenic stroke as well. In comparison of 56 aPL-related strokes and 333 atrial fibrillation-related strokes, patterns of small lesion prevalence (adjusted OR [95% CI], 5.07 [2.37-10.85]), small infarct volume (adjusted OR for a 2-fold decrease [95% CI], 1.28 [1.12-1.45]), and absence of relevant artery occlusion (adjusted OR [95% CI], 6.93 [2.78–17.27]) were suggestive of aPL-related stroke. As a secondary preventive strategy for aPL-related stroke, single antiplatelet therapy (SAPT) and dual antiplatelet therapy (DAPT) had comparable net clinical benefit compared to warfarin (SAPT vs. warfarin, adjusted HR [95% CI], 0.42 [0.16-1.07]; DAPT vs. warfarin, 0.46 [0.19-1.14]). SAPT and DAPT were advantageous in terms of major bleeding (SAPT vs. warfarin, adjusted HR [95% CI], 0.15 [0.03-0.75]; DAPT vs. warfarin, 0.25 [0.07-0.87]).

Conclusions APS and aPL testing are often overlooked in real-world stroke practice. However, it is vital to perform aPL tests regardless of age when treating patients with cryptogenic stroke, as aPL can be a potential hidden source of stroke. aPL-related stroke typically presents with mild neuroimaging features, and the evidence is insufficient to confidently recommend lifelong warfarin treatment for these patients with mild stroke. Instead, antiplatelet therapy may be a safe and effective alternative for secondary prevention of aPL-related stroke. Well-designed, prospective clinical trial is warranted to confirm this topic.