Population pharmacokinetic analysis of two formulations of empagliflozin following a single oral dose in healthy adults

Abstract

Background: Empagliflozin is a sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor that is commonly used for the treatment of type 2 diabetes mellitus (T2DM). As cocrystal formulation can improve the chemical properties of drugs, CKD-370 was newly developed as a cocrystal formulation of empagliflozin with solvate L-proline which has been confirmed the bioequivalence in South Korea. The aim of this study was to develop a population pharmacokinetic (pop-PK) model for two empagliflozin formulations in Korean healthy subjects and to explore the correlation between those two formulations and to investigate possible effects of various covariates on PK parameters of empagliflozin. Methods: Total 864 plasma concentration data of 25 mg empagliflozin were obtained from 27 healthy adults and were used for the pop-PK analysis of empagliflozin. A pop-PK model was conducted by using a nonlinear mixed effects (NLME) approach (Monolix Suite 2021R1). Dataset included 13 potential covariates. Both inter-individual variability (IIV) and inter-occasion variability (IOV) were investigated. Final model was conducted both internal and external evaluation by goodness of fit (GOF) diagnostic plots, visual predictive checks (VPCs), prediction errors and bootstrapping. Results: The pharmacokinetics (PK) of empagliflozin were adequately described with a 2-compartment model with 6 transit compartments with first-order absorption and elimination. The log-transformed body weight significantly influenced systemic clearance (CL) and the volume of distribution in peripheral compartment (V2) of empagliflozin. CKD-370 showed slower absorption than the empagliflozin. GOF plots, VPCs, prediction errors and bootstrapping of the final model suggested that the proposed model was adequate and robust with good precision also in the different dose strength. Conclusion: The final population PK model for two empagliflozin formulations adequately described the observed plasma concentration of empagliflozin in healthy adults. This model is expected to understand the correlation of two empagliflozin formulations and their PK characteristics. Furthermore, we first describe the establishment of a population PK model of empagliflozin in healthy Koreans that might be useful for customizing empagliflozin or exploring additional covariates in patients.

서론: 엠파글리플로진은 제2형 당뇨병(T2DM)의 치료에 널리 사용되는 나트륨-포도당 공동수송체 2(SGLT2) 억제제이다. CKD-370은 용매화물 L-프롤린과 엠파글리플로진의 공결정제의 형태로 개발된 신약이며, 국내에서 엠파글리플로진과 CKD-370의 생동성이 확인되었다. 본 연구에서는 건강한 성인을 대상으로 엠파글리플로진 두 제형에 대한 집단약동학(pop-PK) 모델을 개발하고, 두 제형 간의 상관관계를 탐색하며, 다양한 공변량이 엠파글리플로진의 약동학에 어떠한 영향을 미치는지를조사하였다. 방법: 생동성을 확인하기 위해 수행된 연구에서 총 27명의 건강한 성인으로부터 25mg의 엠파글리플로진의 총 864개 혈장 농도 데이터를 얻었고, 이를 엠파글리플로진의 집단 약동학 분석에 사용하였다. 집단 약동학 모델은 비선형 혼합 효과 접근법을 사용하기 위하여 Monolix Suite 2021R1을 통해서 수행되었다. 데이터셋에 총 13개의 잠재적 공변량이 포함되었다. 개인간변이(IIV)과 기간변이(IOV)을 모두 확인하였다. 최종 모델은 적합도(GOF) 진단 플롯, 시각적 예측 검사(VPC), 예측 오차 및 부트스트래핑을 통해 내부검증 및 외부검증이 수행되었다. 결과: 건강한 성인에서 엠파글리플로진의 약동학은 1차 흡수 및 제거가 있는 2구획 모델과 6개 transit compartment로 적절하게 설명되었다. Log 변환한 체중은 엠파글리플로진의 전신 청소율 및 peripheral compartment의 분포용적에 유의한 영향을 미치는 것을 확인할 수 있다. CKD-370은 엠파글리플로진보다 더 느린 흡수를 보였다. 최종 모델의 GOF 플롯, VPCs, 예측 오차 및 부트스트래핑을 통해서 최종 모델이 적합성 및 정밀도가 좋은 것을 확인하였으며, 다른 용량에서도 좋은 정확도를 가지고 있음을 확인하였다. 결론: 2개의 엠파글리플로진 제형에 대한 최종 집단 약동학 모델은 건강한 성인에서 관찰된 엠파글리플로진의 혈장 농도를 잘 설명하였다. 이 모델은 두 제형 간의 상관관계와 그들의 약동학적 특성을 이해하는 데 도움이 될 것으로 예상된다. 또한, 건강한 한국인을 대상으로 엠파글리플로진의 집단약동학 모델을 처음으로 구축하였으며, 이는 향후 환자에서 추가 공변량을 탐색하는 데 유용하게 활용할 수 있을 것이다.