Genetic dissection of the selective autophagy network during senescence

Abstract

Cellular senescence is a complex stress response implicated in aging. Autophagy can suppress senescence but is counterintuitively necessary for full senescence. Although its anti-senescence role is well described, to what extent autophagy contributes to senescence establishment and the underlying mechanisms is poorly understood. Here, we show that selective autophagy of multiple regulatory components coordinates the homeostatic state of senescence. We combined a proteomic analysis of autophagy components with protein stability profiling, identifying autophagy substrate proteins involved in several senescence-related processes. Selective autophagy of KEAP1 promoted redox homeostasis during senescence. Furthermore, selective autophagy limited translational machinery components to ameliorate senescence-associated proteotoxic stress. Lastly, selective autophagy of TNIP1 enhanced senescence-associated inflammation. These selective autophagy networks appear to operate in vivo senescence during human osteoarthritis. Our data highlight a caretaker role of autophagy in the stress support network of senescence through regulated protein stability and unravel the intertwined relationship between two important age-related processes.

세포 노화는 개체 노화와 관련된 복잡한 스트레스 반응입니다. 오토파지가 세포 노화를 억제할 수 있다는 것이 잘 알려져 있지만, 역설적으로 세포 노화의 완전한 확립에는 필수적이기도 합니다. 오토파지의 항-세포 노화 역할은 잘 알려져 있지만, 오토파지가 세포 노화 확립에 어느 정도 기여하며 어떤 기작을 통해 작용하는지는 잘 알려져 있지 않습니다. 본 연구에서는, 세포 노화의 여러 조절자들의 선택적 자가포식이 세포 노화의 항상성 상태를 정밀하게 조정한다는 것을 보여줍니다. 오토파지 구성 요소들에 대한 단백질체 분석과 단백질 안정성 프로파일링을 결합하여 여러 세포 노화 관련 프로세스에 관여하는 오토파지 기질 단백질을 동정하였습니다. KEAP1의 선택적 오토파지는 세포 노화 과정에서 산화 환원 항상성을 촉진합니다. 또한, 선택적 오토파지는 세포 내 번역 기계 구성 요소를 제한하여 노화 세포의 단백질 독성 스트레스를 완화합니다. 마지막으로, TNIP1의 선택적 오토파지는 세포 노화 관련 염증을 증가시킵니다. 이러한 선택적 오토파지 네트워크는 인간 골관절염의 생체 내 노화 과정에서 실제로 작동하는 것으로 보입니다. 결과적으로 본 연구는 단백질 안정성 조절을 통해 오토파지가 세포 노화의 스트레스 서포트 네트워크를 조정할 수 있다는 것을 제안하고, 오토파지와 세포 노화라는 두 가지 중요한 노화 관련 과정 사이의 얽힌 관계를 밝힙니다.