Dexmedetomidine을 이용한 자가진정 시 심박수 감소와 관련된 Ke0의 계산과 분석

Abstract

1. 배경 및 목적 덱스메데토미딘(Dexmedetomidine)은 2-아드레날린 수용체 작용제로, 각종 진정제와 달리 호흡억제가 거의 없는 특징을 가지고 있다. 이 약물은 진정, 항불안, 통증 완화 등의 작용을 가진다. 또한 자연수면과 비슷한 상태의 의식을 유도하면서도 환자를 쉽게 깨울 수 있도록 한다. 이런 특성으로 인해 덱스메데토미딘은 여러가지 임상적으로 활용될 수 있다. 수술 전의 진정제로 사용될 수 있으며, 주사마취, 수면 유도, 통증 완화 등에도 사용된다. 하지만 덱스메데토미딘은 환자의 심박수를 감소시키는 경향이 있고, 서맥(bradycardia)을 유발할 수 있으며, 특히 투여량, 환자의 기저 심박수, 수술 시간 등 여러 요인에 따라 그 위험성이 증가할 수 있다. 본 연구에서 덱스메데토미딘을 이용한 자가진정조절법을 시행하였을 때, 그 덱스메데토미딘의 혈중 농도를 기존에 알려진 약동학적 식으로 계산한 후, 그 투여에 의해 나타난 심박수 감소와 관련된 효과처평형속도상수(Ke0)를 계산하고자 한다. 덱스메데토미딘의 자가진정조절법 시 용량에 따른 심박수 감소를 계산된 Ke0에 기반하여 그 효과를 평가하고, 용량에 따라 그 정도가 어떻게 다르게 나타나는 지 알아보고자 한다. 또한, 계산된 Ke0에 기반하여 투여 시점의 심박수 수치, 투여 시점의 효과처 농도에 따라 심박수 감소가 어떻게 다르게 나타나는 지 알아보고자 한다. 이러한 연구는 진정법(sedation)에 의한 활력 징후 변화와 덱스메데토미딘 사용 시 서맥을 위험을 줄이기 위한 용량 조절 전략을 수립하는 데 도움이 될 수 있을 것이다.

2. 방법 본 연구는 서울대학교치과병원에서 치과치료의 자가진정법 개발을 위해 동 기간의 임상연구 정보 서비스에 등록된 연구(KCT0004359)의 자료를 기반으로 수행되었다. 건강한 20세 이상의 성인 지원자 30명을 대상으로 연구를 수행하였고, 취득된 자료를 분석하였다. 이 연구에서 덱스메데토미딘 약제의 용량 및 잠금 시간을 다르게 하여 총 3개의 군을 구성하고 자가진정법을 시행하였다. 첫 번째 군은 일회투여용량이 0.05 ㎍/kg에 잠금 시간이 1분인 저용량군, 두 번째 군은 0.2 ㎍/kg에 3분인 고용량군, 세 번째 군은 0.1 ㎍/kg에 1분인 중간용량군으로 나누었다. 각 피험자별 혈중 농도를 Hannivoort 등의 연구를 이용하여 시간에 따라 산출하였다. 약물 투여 후 심박수 수치가 가장 감소한 지점(Tpeak)까지 걸린 시간을 계산하여, 심박수와 관련된 효과처평형속도상수(Ke0) 값을 계산하였다. 산출된 효과처 농도를 기반으로 하여 일회투여용량(bolus dose), 투여시점의 심박수, 투여시점의 효과처 농도에 따른 심박수 감소에 영향을 분석하였다. 또, 효과처 농도와 심박수 감소와의 관계를 회귀분석을 시행하여 알아보았다.

3. 결과 전체 환자군에서 심박수 수치가 가장 감소한 지점(Tpeak)까지 걸린 시간은 56.3  13.93 초였다. 심박수 감소에 대한 Ke0값은 0.47  0.19 이었다. 고용량군, 중간용량군, 저용량군의 Ke0 값은 각각 0.38  0.17, 0.49  0.12, 0.49  0.24 이었다(p=0.001). 투여 용량에 따른 심박수 감소의 경우, 고용량군은 11.25  6.02 회/분, 중간용량군은 7.39  5.11 회/분, 저용량군은 5.59  3.80 회/분로 나타났다(p<0.001). Ke0를 이용하여 효과처 농도를 계산한 결과, 투여 시점의 효과처 농도가 낮을 수록 심박수 감소량이 더 컸다(p<0.01). 투여 시점의 심박수가 빠른 경우 심박수 감소량이 더 컸다(p<0.001). 효과처 농도에 따른 심박수 수치 변화에 대한 회귀 분석 결과, 일회투여용량과 관계없이 효과처 농도와 심박수와는 선형적인 감소를 보였으며, 그 회귀계수는 -7.42  3.74 (회/분)/(ng/ml)였다.

4. 결론 덱스메데토미딘 진정 시 심박수 감소에 대한 Ke0값은 0.47  019이었다. 또한 투여 용량이 높을수록, 투여 시점의 심박수 수치가 높을수록, 투여 시점의 효과처 농도가 낮을 수록 심박수 감소량이 높았다.

Background : Dexmedetomidine is an alpha-2 adrenergic receptor agonist, characterized by having almost no respiratory suppression compared to other sedatives. This drug provides effects such as sedation, anti-anxiety, and pain relief. It also induces a state of consciousness similar to natural sleep, allowing patients to be easily awakened. Because of these properties, dexmedetomidine has various clinical applications. It can be used as a preoperative sedative, for anesthesia, sleep induction, and pain relief. However, dexmedetomidine tends to reduce the patient's heart rate and can induce bradycardia, especially depending on the dose, the patient's basal heart rate, and surgical time, the risk can increase. This study aims to calculate the effect-site equilibration rate constant (Ke0) related to the decrease in heart rate caused by the administration of dexmedetomidine, after calculating the blood concentration of dexmedetomidine using the known pharmacokinetic formula in a self-titration method. We aim to evaluate the decrease in heart rate based on the calculated Ke0 and to see how the degree varies depending on the dose. In addition, we aim to find out how the decrease in heart rate varies depending on the heart rate at the time of administration and the effect-site concentration based on the calculated Ke0. This research can help establish dose adjustment strategies to reduce the risk of bradycardia when using dexmedetomidine, and to observe changes in vital signs due to sedation.

Method : This study was conducted based on the data of a clinical trial (KCT0004359) registered with the Clinical Research Information Service during the same period for the development of a self-titration method for dental treatment at Seoul National University Dental Hospital. The study was conducted on 30 healthy adult volunteers over 20 years old, and the acquired data were analyzed. The mother study (KCT0004359) constituted three groups with different doses and lockout times of the dexmedetomidine drug and implemented self-titration. The first group was the low-dose group with a single dose of 0.05 μg/kg and a lockout time of 1 minute, the second group was the high-dose group with 0.2 μg/kg and 3 minutes, and the third group was the medium-dose group with 0.1 μg /kg and 1 minute. The blood concentration of each participant was calculated over time using the study by Hannivoort et al. The time taken to reach the point where the heart rate was most reduced (Tpeak) after drug administration was calculated, and the Ke0 related to heart rate was calculated. The effects on heart rate reduction according to the bolus dose, heart rate at the time of administration, and effect-site concentration at the time of administration were analyzed based on the calculated effect-site concentration. Also, the relationship between the effect-site concentration and heart rate reduction was investigated through regression analysis.

Results The time it took for the heart rate to reach the most reduced point (Tpeak) in the entire patient group was 56.3  13.93 seconds. The Ke0 value for heart rate reduction was 0.47  0.19. The Ke0 values of the high-dose group, medium-dose group, and low-dose group were 0.38  0.17, 0.49  0.12, and 0.49  0.24, respectively (p=0.001). In the case of heart rate reduction according to the dose, the high-dose group, medium-dose group, and low-dose group showed 11.25  6.02 beats/min, 7.39  5.11 beats/min, and 5.59  3.80 beats/min, respectively (p<0.001). Based on Ke0, when calculating the effect-site concentration, the lower the effect-site concentration at the time of administration, the greater the decrease in heart rate (p<0.01). When the heart rate was high at the time of administration, the decrease in heart rate was greater (p<0.001). As a result of regression analysis on the change in heart rate according to the effect-site concentration, regardless of the bolus dose, the effect-site concentration and heart rate showed a linear decrease, and the regression coefficient was -7.42  3.74 (beats/min)/(ng/ml).

Conclusion The Ke0 value for heart rate reduction during dexmedetomidine sedation was 0.47  0.19. Also, the greater the dose, the higher the heart rate at the time of administration, and the lower the effect-site concentration at the time of administration, the greater the decrease in heart rate.