The function and regulation of natural killer T cells in inflammatory diseases

Abstract

NKT 세포는 특이적인 특성과 다양한 기능을 갖는 T 세포의 한 종류로서 다양한 질병 모델에서 조절 또는 주요 병인인자로서 작용하는 세포이다. NKT 세포는 α-GalCer 또는 Con A와 같은 자극에 의해 cytokine을 발현하여 면역기능을 조절하는 것으로 알려져 있다. 본 연구는 생쥐의 염증성 모델에서 기존의 밝혀지지 않은 NKT 세포의 역할과 조절에 관한 연구이다. 먼저, α-GalCer 자극에 의하여 IL-17을 발현하며 NK1.1을 발현하지 않는 NKT 세포를 규명하고 일반적인 IFN-γ, IL-4를 발현하는 NKT 세포와는 다른 subset임을 밝혔다. 또한 NKT 세포의 활성화에 의해 유도되는 기도과민성 모델에서 NKT 세포에서 발현하는 IL-17는 기도저항성에는 직접적인 영향을 미치지 않았으나 조직을 손상할 수 있는 호중구의 폐 조직 이동을 증가시키는 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 다음으로 NKT 세포는 간에 가장 많이 분포하고 있는 특이적인 세포이며 간에서 NKT 세포의 기능 조절을 알아보았다. 특히 간은 레티노산의 전구체들이 많이 저장되어 있는 장소이다. 본 연구에서는 NKT 세포에 의해 유도되는 간염 모델에서 레티노산의 역할과 NKT 세포 조절에 관한 연구를 수행하였다. 레티노산의 선처리는 Con A에 의해 유도되는 간손상을 경감시키는 것으로 나타났다. 레티노산은 간손상에 중요한 것으로 알려진 cytokine 중 IFN-γ, IL-4의 감소를 유도하였으나 TNF를 감소시키지는 않았다. 이러한 cytokine의 조절은 α-GalCer를 마우스에 투여한 경우에도 나타났으나 이 경우에 일어나는 간손상에서는 감소현상을 보이지 않았다. 이는 Con A와는 달리 α-GalCer에 의해 유도되는 간손상은 IFN-γ에 의해 유도되지 않고 TNF에 의해 유도되는 것과 같은 병인 인자의 차이에 의한 것으로 생각된다. 이러한 cytokine의 조절은 대부분 NKT 세포에서 나타났으며 이는 NKT 세포의 활성화 자체를 억제하여 나타나는 것이 아니었다. 또한 이러한 cytokine의 감소는 RAR-α를 통한 것으로 관찰되었고 레티노산에 의해 MAPK의 활성 저해가 일어나는 것으로 보아 TCR 신호 전달 자체의 부분적 신호 억제와 관련이 있을 것으로 생각된다. 본 연구는 염증성 모델에서 NKT 세포의 다양한 기능과 조절에 밝혔으며 임상적으로 적용 시에 중요하게 고려되어야 할 부분으로 생각된다.

Activated natural killer T (NKT) cells are a unique and relatively small subset of T cells that were originally defined to share properties of both conventional T and natural killer (NK) cells. NKT cells produce a broad range of cytokines, which determine immunomodulatory functions in various animal models. In this study, we identified a distinct subset of NKT cells which produce interleukin-17 (IL-17) in airway inflammation and determined regulation of NKT cell function by retinoic acid (RA) in liver inflammation. IL-17, a proinflammatory cytokine secreted by activated T cells and neutrophils, stimulates granulopoiesis and infiltration of neutrophils and mediates recruitment of T cells into peripheral tissue. In chapter I, we show that IL-17 is also produced by a distinct population of NKT cells upon T cell receptor (TCR) stimulation. Administration of α-galactosylceramide (α-GalCer), a strong agonist of NKT cells, induces rapid IL-17 production by small population of NKT cells, mostly belonging to a population different from that of interleukin-4 (IL-4)- and (interferon-γ) IFN-γ-producing NKT cells. IL-17-producing NKT cells showed unresponsiveness after stimulation of α-GalCer as conventional NKT cells. During airway inflammation induced by pulmonary activation of NKT cells with α-GalCer, IL-17 contributes to the infiltration of neutrophils into the airway but has no effect on airway hyperreactivity (AHR). These results indicate that TCR stimulation induces IL-17 expression by a novel population of NKT cells and may help explain diverse NKT cell functions. RA is a diverse regulator of immune response. Although it has been demonstrated that RA promotes NKT cell activation in vitro via increasing CD1d expression of antigen presenting cells (APCs), the direct effects of RA on NKT cell response in vivo and NKT cell-mediated liver injury were not elucidated. Treatment of RA ameliorated concanavalin A (Con A)-induced liver damage but not α-GalCer-induced liver damage. The levels of IFN-γ and IL-4 in serum were reduced significantly by RA, though the tumor necrosis factor-α (TNF-α) levels were left unchanged in both liver injuries. Correlated with cytokine levels in serum, RA regulated production of IFN-γ, IL-4 but not TNF-α in NKT cells without influencing activation status. These regulations were also detected when liver mononuclear cells (MNCs) or NKT hybridoma cells alone were treated with Con A and α-GalCer in the presence of RA in vitro. The regulatory effect of RA on NKT cells was mediated by retinoic acid receptor-α (RAR-α) and RA reduced the phosphorylation of MAPK. Collectively, RA differentially modulates effector cytokine production of NKT cells in hepatitis and the suppressive effect of RA on hepatitis varies with pathogenic mechanisms of liver injury. In conclusion, we established that TCR stimulation induces IL-17 expression by a novel population of NKT cells in airway inflammation and RA differentially modulates effector cytokine production of NKT cells in hepatitis. These findings suggest that diverse function and regulation of NKT cells in inflammatory diseases should be considered in clinical approaches.