(The) effect of lysyl-tRNA synthetase and aminoacyl-tRNA synthetase-interacting multi-functional protein2 in cancer progression and migration

Abstract

Aminoacyl-tRNA synthetases (ARSs)는 단백질 합성과정 중 tRNA에 상보적인 아미노산을 결합시켜주는 효소이다. 이 중 9개의 ARS는 multi-tRNA synthetase complex (MSC)를 형성하며, 이 밖에도 MSC 안에는 효소의 활성을 갖지 않으면서 MSC 골격 유지에 중요한 AIMP (Aminoacyl-tRNA synthetase interacting multifunctional protein) 1, 2, 3으로 명명된 보조인자가 포함되어 있다. Lysine을 tRNALys에 전달해주는 Lysyl-tRNA synthetase (KRS)는 MSC안에서 AIMP2와 강하게 결합하고 있다. Lysyl-tRNA synthetase (KRS)는 ribosome 구성요소 중 하나인 p40/37LRP의 dimer 형태인 67kDa laminin receptor (67LR)와 세포막에서 결합하여 세포 이동에 중요한 역할을 하게 된다. 67LR은 세포이동과 암전이의 주요인자로 보고되어있다. 본 연구는 KRS를 통한 67LR의 안정화가 일반 세포의 경우 세포이동을 촉진하며, 암세포의 경우 암세포의 이동을 촉진시켜 암 전이를 돕는 작용을 한다는 것을 규명하였다. Laminin 신호가 전달되면 KRS는 52번 threonine 잔기에 인산화가 일어난 후 MSC에서 분리되어 세포막으로 이동하게 된다. 세포막으로 이동한 KRS는 67LR과 결합하여 E3 ligase중 하나인 Nedd4에 의한 67LR의 분해를 저해하고 67LR의 안정화에 기여한다. KRS와 강한 결합을 하는 AIMP2는 KRS와 반대로 TGF-β 신호에 의해 암 세포 증식 억제 인자로써 작용한다. TGF-β 신호는 세포 증식을 억제하는 신호이다. 본 연구는 AIMP2가 TGF-β신호를 촉진시키고, c-myc의 발현을 감소시킴으로써 세포의 증식 및 분열을 억제하여 항암기능을 나타냄을 규명하였다. TGF-β 신호가 전달되면 AIMP2는 156번 serine 잔기의 인산화를 통해 핵 안으로 들어가게 된다. 핵 안에서 AIMP2는 TGF-β 신호의 억제인자로 알려져 있는 Smurf2-Smad7 complex의 분해를 촉진시킴으로써 TGF-β 수용체의 안정성을 증가시킨다. 또한 이 분해과정을 이용하여 AIMP2는 암 유발인자인 c-myc의 상위인자인 FBP를 분해시켜 c-myc의 발현 또한 감소시킨다. 앞의 2가지 연구를 통해 MSC 내에서 상호작용하는 KRS와 AIMP2가 암 세포 이동 (KRS)과 암 세포 성장 억제 (AIMP2)의 상반된 기능을 수행한다는 사실을 규명하였다. 위의 연구를 통해 KRS와 AIMP2는 암 전이와 증식을 조절할 수 있는 암 치료의 혁신적 표적으로서의 가치를 지님을 알 수 있다.

Aminoacyl-tRNA synthetases (ARSs) are enzymes to catalyze the ligation of amino acids to cognate tRNAs in translation. Among 20 mammalian ARSs, 9 ARSs form the multi-tRNA synthetase complex (MSC) with three non-enzymatic factors for efficient translation. The function of non-enzymatic factors, aminoacyl-tRNA synthetase-interacting multi-functional proteins (AIMPs), is a stabilization of MSC via interaction with their adjacent ARSs. Lysyl-tRNA synthetase (KRS) is the ARS ligating the lysine to tRNALys. Among the AIMPs, aminoacyl-tRNA synthetase-interacting multi-functional protein2 (AIMP2) is the major scaffolding molecule to stabilize the MSC for enhancing the efficiency of translation. KRS shows the strong binding to AIMP2 in MSC. KRS enhances the cell migration in membrane through the binding with 67kDa laminin receptor (67LR), dimerized form of p40/37LRP which is one of the ribosomal components. 67LR was well reported as a critical factor in cell migration and cancer metastasis. This study elucidates that KRS facilitates cell migration via stabilization of 67LR in normal cells, especially increases the cancer metastasis in cancer cells. Upon laminin signal, KRS, phoshprylated at threonine 52 by p38MAPK, is dissociated from MSC and translocates to plasma membrane. In membrane, KRS binds to 67LR for inhibiting the approach of Nedd4, E3 ligase of 67LR, resulting the suppression of ubiquitination-mediated turnover of 67LR. AIMP2, strong binding partner of KRS in MSC, shows the TGF-β signal-mediated tumor suppressor function. TGF-β is the essential antiproliferative cytokine. This study demonstrates the AIMP2 enhances the TGF-β signal, implying the function of tumor suppressor. Upon TGF-β signal, AIMP2 is phosphorylated at serine 156 by p38MAPK and translocated to nucleus from cytosol. In nucleus, AIMP2 facilitates the turnover of Smad7-Smurf2 complex, negative feedback components of TGF-β signal, resulting in stabilization of type I TGF-β receptor. AIMP2 leads to the turnover of FBP, transcription factor of c-myc, through Smurf2-mediated ubiquitination in nucleus. Through the above two studies, the migration promoting and tumor suppressing effect of KRS and AIMP2, interaction partners in MSC for translation, was unveiled. These investigations suggest KRS and AIMP2 as innovative therapeutic targets to control the cancer metastasis and progression.