HIF-1alpha 활성 억제 효능을 갖는 항암물질 및 작용기전연구

Abstract

Hypoxia inducible factor-1alpha (HIF-1alpha)는 혈관신생과정을 조절하는 핵심전사인자로 혈관신생과 암조직의 성장을 촉진하는 단백질들의 발현을 조절한다. 종양 미세환경은 산소와 영양분의 공급이 부족하여 HIF-1alpha를 유도하여 혈관생성이 일어난다. 암의 증식과 악성화를 억제하기 위해, HIF-1alpha에 대한 소분자 저해제를 발굴할 필요가 있다. 기존 항암제와 HIF-1alpha 저해제들은 독성과 부작용을 수반한다는 보고가 있어, 생체내 물질과 천연물에서 유래한 화합물들을 검색하여 효과적인 HIF-1alpha 저해제를 발굴하고자 하였다. 선행 연구결과를 통해 HIF-1alpha를 억제할 가능성이 높은 화합물들을 선택하였다. 본 연구는 1) Nitrogen 을 함유한 피롤링을 갖는 포르피린계 화합물군과 2) Sulfur 원자를 함유한 디티올티온 화합물군을 검색후보 물질로 사용하여 HIF-1alpha 억제효과를 탐구하였다. 1) 대표적인 포르피린계 화합물인 Protoporphyrin IX (PPIX)는 heat shock protein 90 (HSP90)의 ATP-결합부위에서 ATP와 경쟁하여, HSP90의 활성을 억제하였다. 분자모델링과 포르피린 유도체를 활용한 연구를 통해, PPIX의 테트라피롤 그룹(tetrapyrrole group)과 2개의 프로피오닉 그룹(propionic group)이 HIF-1alpha를 억제하는데 필요함을 발견하였다. 2) Sulfur 원자를 함유한 디티올티온 화합물군은 인슐린 유도성 HIF-1alpha를 억제하였다. 대표 화합물인 올티프라즈를 활용한 기전연구에서 올티프라즈는 HIF-1alpha의 단백질분해를 촉진시켰으며, 생합성 역시 감소시켰다. 상기 결과는 헤테로고리구조를 함유한 HIF-1alpha 소분자 저해제들이 혈관신생질환을 타겟할 수 있는 효율적인 약물후보물질로 활용될 수 있음을 보여준다.