Gα12에 의한 간세포암의 상피-중간엽 이행 및 항암제 저항성

Abstract

간세포암은 공격적인 전이 능력 때문에 예후가 나쁘다. 간세포암의 치료와 약물개발을 위해 간세포암의 악성 형질에 관여하는 신호전달물질 또는 수용체를 발굴하는 것은 중요하다. Gα12는 종양미세환경에서 증가해있는 리간드의 G 단백 결합 수용체 신호를 매개한다. 본 연구에서는 Gα12 발현, 역할과 이에 관여하는 마이크로RNA를 규명하였다. 대부분의 환자 종양에서 Gα12 발현이 증가하는 것을 관찰하였다. 마이크로RNA 어레이와 cDNA 어레이에서 Gα12에 의해 감소하는 마이크로RNA군(miR-200b/a, miR-192/215) 및 Gα12에 의해 조절되는 유전자군을 발굴하였다. 또한 miRNA와 mRNA의 통합적 네트워크 분석을 통해 Gα12에 의하여 조절받는 핵심인자로 상피-중간엽 이행에 관여하는 ZEB1을 도출하였고, 어레이 결과에서 크게 감소한 miR-122의 타겟으로서 종양의 성장, 전이를 촉진하는 c-Met을 새롭게 규명하였다. Gα12의 활성화는 상피-중간엽 이행을 유도하였고, 종양세포의 이동/침습을 증가시켰다. 이종이식 실험에서 Gα12를 저해하면 종양의 성장이 억제되었고, 환자에서 기인한 이종이식 실험에서 계대이식에 따라 Gα12의 발현양이 증가하였다. 이는 Gα12의 활성이 간세포암의 악성화를 유도하는 것을 증명한다. Gα12와 타겟유전자 간의 임상적 연관성을 규명한 결과, 미세혈관침습이 있는 환자의 시료에서 마이크로RNA 발현의 저해, 간세포암 환자의 시료에서 Gα12와 ZEB1간 양의 상관관계를 관찰하였다. 종양세포는 성장과 생존을 유지하기 위하여 에너지 생산을 증가하는 방향으로 대사 전환이 일어난다. GO 분석에서 Gα12는 대사와 관련된 기능을 우세하게 조절하였다. Gα12 결손에 의하여 핵심적으로 변화한 네트워크는 Sirt1-PGC1α-PPARα신호 체계였으며, Gα12 결손은 Sirt1 감소를 일으키고 PPARα의 타겟유전자를 저해하므로써 미토콘드리아의 지방산 산화를 억제하였다. 상피-중간엽 이행은 항암제 저항성 획득에 기여하는 점에 착안하여 Gα12 family가 프로테아좀 저해제인 볼테조밉 저항성에 미치는 영향을 관찰하였다. Gα12는 PSMB5를 유도하여 간암세포가 볼테조밉의 저항성을 획득하는 데 기여하였다. 종합할 때 본 연구에서는 간세포암에서 과발현되는 Gα12가 세포 내 miRNome을 변화시킴으로써 상피성 간세포암의 중간엽 이행을 유도하여 종양의 악성화를 촉진하는 것을 규명하였으며, Gα12 활성화는 종양세포의 성장과 생존에 관여하는 대사 및 항암제 저항성 획득에도 영향을 미치는 것으로 해석된다.