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Enantioselective construction of α-quaternary carbon centers of α-alkyl malonates and α-amido malonates by asymmetric phase-transfer catalytic alkylation
상전이 촉매 알킬화 반응을 통한 α-alkyl malonate 및 α-amido malonate의 α위치에의 비대칭 4급 탄소 합성에 관한 연구

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Authors
하민우
Advisor
박형근
Major
약학대학 약학과
Issue Date
2015-02
Publisher
서울대학교 대학원
Keywords
상전이 촉매반응α-alkyl malonateα-amido malonate비대칭 4급 탄소키랄성광학활성 물질
Description
학위논문 (박사)-- 서울대학교 대학원 : 약학과, 2015. 2. 박형근.
Abstract
유기합성분야에서 malonate 분자는 그 분자가 가지는 전자적인 특성으로 인하여 탄소-탄소 결합 형성을 위해 기본 출발물질로 많이 사용되어 왔다. 특히 malonate의 α-위치에 비대칭 입체중심탄소을 가지고 있는 광학활성 화합물의 경우, 절대구조가 알려진 많은 생리활성 천연물들과 그 유도체들로 개발된 의약품으로의 전환에 사용될 수 있기에 실제 생리활성 천연물들과 우수 의약품들의 합성 및 신약개발에 다양하게 응용된 바 있다. 이러한 합성학적 가치에 근거하여 학계에서는 α-chiral malonate를 얻기 위한 많은 합성방법들이 연구되어왔으나, 유기화학적 이론에 의한 순수 화학적 비대칭 합성법은 많이 보고되지 않았다. 본 연구실에서는 최근 비대칭 상전이 촉매 알킬화 반응을 malonate에 적용하여 α-위치의 탄소에 입체선택적으로 높은 광학활성을 도입하는 유기합성법을 최초로 개발한 바 있다. 이에 본 연구자는 상기 합성법의 단점을 개선하고 그 적용범위를 넓히기 위해 보다 향상된 합성 방법들을 개발하고자 하였다.
지난 2011년, 본 연구실에서는 최초로 diphenylmethyl tert-butyl α-methyl malonate를 출발물질로 사용하는 비대칭 상전이 촉매반응을 이용하여 높은 광학수율로 4급 입체탄소의 도입에 성공하였으나, 합성된 광학활성 화합물의 화학변환과정에서 양쪽 ester의 선택적인 가수분해에 어려움이 있었다. 염기성 조건에서는 ester 분자단들의 공간적 입체장애로 인해 hydroxide의 공격이 어려워 ester의 가수분해 반응이 양쪽 모두 진행되지 않았으며, 산성 조건의 경우 양쪽 ester의 동반 가수분해가 진행되었다. 이는 양성자 부가와 전자의 이동에 의해 안정한 diphenylmethyl cation과 tert-butyl cation의 생성이 동시에 일어나기 때문인 것으로 판단 된 바, 본 연구자는 malonate의 기질에서 한 쪽 ester의 크기와 전자적 환경에 변화를 가해 산과 염기 각 조건에서 선택적인 가수분해가 일어날 수 있는 malonate기질을 개발하고자 하였다. 이를 위하여 다양한 ester를 도입한 새로운 malonate기질 13종을 설계하였고 이를 비대칭 상전이 촉매 알킬화 반응에 적용하였다. 본 연구진이 구축하여 보유하고 있는 15종의 상전이 촉매와 기질 간의 다양한 조합으로 95회의 최적화 과정을 수행하였고, 그 결과 2-methylbenzyl tert-butyl α-methyl malonate에서 최대 99%의 화학수율과 92%의 광학수율로 α,α-dialkyl malonate를 합성할 수 있었으며, 나아가 처음에 수립한 연구목표와 같이 염기성 조건에서 2-methylbenzyl ester를 선택적으로 가수분해 할 수 있었다. 가수분해된 mono-acid 중간체는 iodolactonization반응에 적용되어 성공적으로 광학수율의 손실 없이 chiral lactone을 높은 화학수율로 얻는데 응용되었다.
생리활성이 높은 다양한 알칼로이드 천연물들과 의약품들의 화학구조에는 광학활성 탄소에 결합된 질소 원자를 포함하는 경우가 많아 상기 골격의 입체 선택적 합성법 개발은 천연물 전합성이나 의약품의 개발에 매우 중요하다. 본 연구자는 비대칭 상전이 촉매반응의 적용범위를 확장하기 위해 α-위치에 질소 원자를 가지는 malonate의 비대칭 알킬화 반응을 이용하여 α-quternary-amine을 얻을 수 있는 새로운 합성법을 개발하고자 하였다. 이를 위하여 질소원자의 친핵성을 다양한 acyl 작용기로 보호시킨 8종의 α-amidomalonate 기질을 설계하였고, 이 들을 해당 malonate들로부터 Regitz 디아조 전환반응과 rhodium 촉매 하의 직접적인 N-H 삽입반응을 이용하여 성공적으로 α-amidomalonate를 확보할 수 있었다. 확보된 α-amidomalonate 기질 8종은 상전이 반응계에서 최적의 촉매, 염기, 온도, 및 용매 조건들을 도출하기 위해 최적화 과정을 진행하였고, 그 결과 –40oC의 온도에서 1-benzhydryl 3-(tert-butyl) 2-acetamidomalonate 기질을 출발물질로 사용하고 N-spiro 타입의 4급 암모늄염인 (S,S)-3,4,5-trifluorophenyl-NAS bromide의 촉매의 존재 하에 toluene을 용매로 사용하면, 최대 99%의 화학수율과 97%의 광학수율로 성공적인 비대칭 상전이 촉매반응이 진행됨을 확인할 수 있었다. 이 결과는 α-amino 4차 입체탄소의 합성을 가능하게 하는 최초의 상전이 촉매반응으로서, 상기 합성법을 통하여 합성된 일킬화 화합물은 다양한 화학 변환을 통하여 유용한 광학활성 중간체 7종을 합성하는데 성공적으로 응용되었다.
본 연구자가 도출한 상기의 연구결과들은 비대칭 입체탄소를 구축하는 새로운 합성법으로서, 완만하고 안전한 반응조건과 환경 및 경제적인 장점이 있는 입체선택적 상전이 촉매반응의 영역을 확장하고 개선하였다는 점에서 큰 의의가 있다. 본 반응 통하여 다양한 chiral building block의 구축과 다양한 유효활성 화합물들의 개발에 활발히 응용될 수 있을 것으로 예상된다.
Malonate structure has commonly been utilized as a principle synthetic unit for C-C bond formation thanks to its electronic properties in organic synthetic chemistry. Especially, α-chiral malonate compounds have been quite popularly applyed for the construction of chiral α-quaternary carbon centers of biologically active natural products and pharmaceuticals. Based on their synthetic values, although many methodologies for efficiently obtaining α-chiral malonates have been researched, development of synthetic methods by chemical conversion based on organic chemical theory has not been fully realized. Very recently, our research team succeeded in inducing the chirality at α-position of malonate with high stereoselectivity through asymmetric phase-transfer catalytic alkylation of diphenylmethyl tert-butyl α-methylmalonate. It was the first chemically performed enatioseletive α-alkylation of malonate. However, in regard of modification of synthesized chiral compounds, we experienced challenges in chemoselective cleavage of the two different ester parts. Selective deprotection of the tert-butyl group was not successful due to partial hydrolysis of the diphenylmethyl group under acidic conditions. In alkali basic conditions the diphenylmethyl ester could not be hydrolyzed due to steric hindrance. In order to fix the shortcomings and extend the usefulness of our synthetic method, we has made efforts to construct an improved method for preparation of chiral malonates.
First, we designed new malonates bearing slightly small sized one ester group, which were examined for their efficiency by phase-transfer catalytic α-alkylation. Through comparision between 13 kinds of designed substrates, 2-methylbenzyl tert-butyl malonate has been developed as an efficient hydrolyzable malonate substrate under alkali basic conditions. Asymmetric phase-transfer catalytic α-alkylation of 2-methylbenzyl tert-butyl α-methylmalonate afforded the corresponding α, α-dialkylmalonates in high chemical (up to 99%) and optical yields (up to 91% ee).
Furthemore, The synthesis of optically active nitrogen-containing organic compounds is very important in organic and medicinal chemistry due to their versatile biological activities and pharmaceutical applications. There has been a lot of enantioselective synthetic methods of ɑ-amino-β-ketoester system. However, the enantioselective synthetic methods of ɑ-amino malonate system have been mostly achieved by the enzymatic desymmetrization of prochiral ɑ-amino malonates, and there are only a few cases as a part of studies via chemical conversions. We planned to develop a new synthetic method for chiral α-amino malonates via well- established enantioselective phase-transfer catalytic α-alkylation of malonates. Incorporation of amino group into α-position of malonates, followed by enantioselective α-alkylation via phase-transfer catalysis as a key step for asymmetric induction would provide chiral quaternary α-amino malonates. Herein, we reported that efficient enantioselective α-alkylations of diphenylmethyl tert-butyl α-substituted amido malonate was accomplished under phase-transfer catalysis in the presence of (S,S)-3,4,5-trifluorophenyl-NAS bromide to afford the corresponding α-amido α-alkylmalonates in high chemical yields (up to 99%) and optical yields (up to 97% ee), being converted to versatile unnatural amino acids including (R)- α-benzyl serine.
Our new catalytic system would provide an attractive synthetic method for various chiral building blocks which could be readily converted to versatile chiral target molecules with involvement of quaternary carbon centers.
Language
English
URI
http://hdl.handle.net/10371/120091
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Appears in Collections:
College of Pharmacy (약학대학)Dept. of Pharmacy (약학과)Theses (Ph.D. / Sc.D._약학과)
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