유전자 세트 분석을 이용한 유방암 종양개시 세포의 메타분석

Abstract

일반적으로 종양개시세포는 epithelial-to-mesenchymal-transition 성질을 가지며 증식속도가 빨라 암의 전이를 일으키는데 중요한 역할을 한다. 그러나 아직까지 종양개시세포에 관하여 확실한 마커는 알려지지 않았으며 종양개시세포 관련기전과 마커의 연구를 위해 가장 많이 사용되는 방법은 종양개시세포의 성질을 나타낸다고 알려진 sphere cells과 그 대조군인 adherent cells의 비교방법이다. 본 연구는 서로 다른 유방암 종양개시세포 연구에서 얻은 sphere cells과 adherent cells의 유전자 발현 데이터를 이용하여 메타분석을 수행함으로써 유방암 종양개시세포의 기전을 밝히고 새로운 마커를 검색하였다. 이를 위해 Gene Expression Omnibus에서 출처가 다른 유방암 종양개시세포 연구에서 3개의 유전자 발현 데이터를 얻고 이를 ComBat 알고리즘을 이용하여 하나의 데이터로 통합하였으며, 여기에 본 연구진과 공동으로 연구를 수행한 아주대학교에서 유전자 발현 데이터를 제공하여 본 연구에 추가하였다. 메타분석을 진행하기 위해 위의 결과로 얻은 두 개의 데이터에 각각 gene set analysis를 적용하여 유의성 있는 gene set을 얻은 후 두 데이터 모두에서 공통적으로 유의성을 보인 4개의 gene set을 얻었다. 유방암 종양개시세포에 관여하는 유전자 마커는 유의성을 보인 4개의 gene set이 포함하는 유전자 중에서, 두 데이터 모두에서 p-value < 0.05를 만족하고 발현이 증가했던 CXCR4와 CXCL1을 포함하는 6개의 유전자로 선택하였다. 실험적 검증을 위하여 아주대학교에서 최종적으로 얻어진 6개의 유전자에 대해 quantitative reverse transcription-polymerase chain reaction을 수행하였고 6개의 유전자 중에서 CXCR4, CXCL1, HMGCS1이 MCF-7의 sphere cells에서 adherent cells과 비교했을 때 발현이 증가하였다. 본 연구는 gene set analysis를 이용하여 메타분석을 수행하였으며 이를 통해 유방암 종양개시세포 기전에 관여하는 4개의 gene set과 유전자 마커인 CXCR4, CXCL1, HMGCS1을 제시하였다. 최종적으로 메타분석에 gene set analysis를 도입함으로써 통계적인 유의성을 가질 뿐만 아니라 gene set 개념을 바탕으로 생물학적 기전 정보를 고려한 유전자 마커를 제시하였다.