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대사질환을 제어하는 소포체 스트레스 매개 신규 조절자
Novel molecules in the endoplasmic reticulum stress signaling pathway for the control of metabolic diseases

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Authors
구자현
Advisor
김상건
Major
약학대학 약학과
Issue Date
2017-02
Publisher
서울대학교 대학원
Keywords
소포체 스트레스대사질환간섬유화비만당뇨성상세포근세포
Description
학위논문 (박사)-- 서울대학교 대학원 : 약학과, 2017. 2. 김상건.
Abstract
소포체는 단백질 생합성, 성숙 및 칼슘 항상성을 조절하는 세포소기관이다. 에너지 과잉 섭취 또는 만성적 염증은 소포체에 스트레스를 유발하고 이 것이 지속되어 항상성 균형이 무너지면 대사질환이 발병한다. 이로 인한 임상적 증상은 여러 말초기관에서 각기 다른 형태로 나타나는데, 특히 에너지대사의 주요 기관인 간과 골격근의 질병 및 기능저하가 가장 먼저 발생한다. 그러나 만성 간질환의 결정적 단계인 간섬유화에 대한 소포체 스트레스의 역할이 연구된 바 없으며, 전신 에너지대사 속도를 결정하는 근육의 대사적 유형 변화에 대한 연구 또한 거의 이루어진 바가 없다. 또한 많은 연구가 소포체 스트레스와 각종 대사질환과의 연관성을 뒷받침하지만 이를 매개하여 질병을 제어하는 병리조절분자에 대한 이해는 여전히 부족하다.
본 연구에서는 소포체 스트레스를 매개하는 새로운 병리조절분자를 찾고자 하였고, 이 분자들이 간 및 근육에서 조직 특이적으로 세포의 유형을 전환하여 대사질환을 제어한다는 가설을 제기한다. 이를 구체적으로 증명하기 위하여 1) 간에서는 성상세포의 유형 전환을 중심으로 소포체 스트레스 자극에 의한 섬유화 기전 탐구를, 2) 근육에서는 근세포의 에너지대사 유형 전환을 중심으로 소포체 스트레스와 연계되는 신호매개자에 의한 대사질환 제어 기전 탐구를 연구목표로 제시하였다.
첫째, 간섬유화 환자의 간 조직 분석으로부터 섬유화의 진행에 따라 소포체 스트레스가 증가하고 특히 간섬유화를 일으키는 성상세포 및 주변부에 가중됨을 발견하여 이로부터 성상세포의 활성화에 미치는 소포체 스트레스의 역할을 탐구하였다. GRP78을 세포특이적으로 발현하는 렌티바이러스를 이용하여 성상세포의 소포체 스트레스를 감소시키면 사염화탄소에 의한 간섬유화 유도가 억제되었다. 관련 분자기전으로는 성상세포의 SMAD2 발현이 소포체 스트레스에 의해 증가하였다. 또한 miR-18a를 통해 SMAD2를 조절하는 hnRNPA1 단백질은 소포체 스트레스에 의해 감소하였다. 이때 hnRNPA1의 Thr51 잔기가 소포체 스트레스 상황에서 활성화되는 PERK(공식명 EIF2AK3)에 의해 인산화되어 분해를 촉진하였고 이 부위의 인산화를 무력화하면 소포체 스트레스에 의한 hnRNPA1의 분해 및 성상세포 활성화 현상이 억제되었다. 렌티바이러스를 이용하여 hnRNPA1을 성상세포 선택적으로 과발현할 경우 간섬유화가 억제되었다. 이러한 결과는 간 섬유화를 억제할 수 있는 새로운 치료 표적으로 소포체 스트레스와 그 하위 조절자인 hnRNPA1를 제시하였다.
둘째, 근세포가 근원세포로부터의 분화과정에서 소포체 스트레스를 수반하는 것을 발견하고 이때 Gα13(공식명 GNA13) 단백질 발현이 증가하는 것을 관찰하여 근육 에너지 대사에 작용하는 Gα13의 역할을 탐구하였다. 당뇨환자와 고지방식이를 섭취한 마우스의 근육에서 특히 높은 Gα13 발현이 관찰되었다. 이와 대조적으로 운동을 한 후에는 근육 Gα13 발현이 감소하는 것을 마우스 모델로부터 관찰하였기 때문에 근육 특이적 Gα13 유전자 결손 모델을 구축하여 에너지대사에 미치는 영향을 탐구하였다. 근육에서 Gα13의 결손은 미토콘드리아 신생성과 세포호흡을 촉진하면서 산화대사성 근섬유의 조성비율을 증가시켰다. Gα13과 하위 신호단백질 RhoA가 근섬유 조성을 조절하는 핵심 인자인 NFATc1을 억제하였고, Gα13이 이러한 기전으로 근섬유 조성을 전환함을 생체 내 전기천공법을 이용하여 증명하였다. 이를 매개하는 분자기전으로서 Rock2가 NFATc1의 Ser243 잔기를 인산화시켜 활성을 억제하는 것을 규명하였고, 이 인산화가 운동 후에 감소하거나 비만 마우스나 당뇨환자의 근육에서 정상에 비해 증가하는 현상을 새롭게 발견하였다. 나아가 근육의 Gα13 결손은 전신 에너지대사를 촉진하고 인슐린 감수성을 증가시켜 식이유도성 비만과 지방간을 억제하였다. 상기 결과는 대사질환 치료제 개발의 새로운 전략으로 Gα13과 연결된 수용체 또는 Rock2의 활성을 저해하는 방법을 제시하였다.
이상을 종합하면 1) 간에서는 PERK에 의한 hnRNPA1의 인산화가 소포체 스트레스 자극에 의한 성상세포 유형 전환과 섬유화를 매개하는 것을, 2) 근육에서는 Rock2에 의한 NFATc1의 인산화가 소포체자극과 연계되는 신호매개자인 Gα13에 의한 근섬유의 에너지대사 유형 전환을 매개한다는 것을 새롭게 규명하였다. 본 연구의 결과는 소포체 스트레스 및 이를 매개하는 조절자가 에너지 대사의 주요 장기인 간과 근육 생리에 미치는 영향을 파악하였고, 이는 향후 대사질환을 제어하는 약물을 개발하는데 새로운 치료표적으로 활용될 것으로 기대한다.
Language
Korean
URI
https://hdl.handle.net/10371/120154
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Appears in Collections:
College of Pharmacy (약학대학)Dept. of Pharmacy (약학과)Theses (Ph.D. / Sc.D._약학과)
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