표준화 유방치밀도 수치와 유방암 발생 위험도

Abstract

유방촬영술(mammography) 결과로서 치밀유방(dense breast)이라는 보고를 흔히 받는다. 치밀유방은 유방암과 감별을 해야 하는 유방 질환의 한 종류가 아니며 단지 유방의 조직 구성 면에서 섬유유선조직이 많다는 의미이다. 섬유유선조직은 유방촬영술에서 유방암과 비슷한 음영을 보이기 때문에 치밀유방인 경우에는 검진 상에서 크기가 작은 유방암을 놓칠 가능성이 커진다. 치밀유방이 보건의료 측면에서 더 중요한 것은 치밀유방인 경우 향후 유방암 발생의 위험도가 유의하게 높아진다는 점이다. 하지만, 치밀유방이라는 용어는 현재 국내에서 이를 사용하는 의료 제공자나 이를 받아 들이는 의료 소비자 모두에게 오용과 오해가 있는 실정이다. 현재 임상에서 유방촬영술 영상의 유방치밀도(breast density)를 판독하기 위해 사용 중인 기준은 BI-RADS (Breast Imaging Report and Data System) 측정법이다. BI-RADS 측정법은 육안 측정법으로서 판독자의 주관에 의해 섬유유선조직의 분포 양상을 정성적(qualitative)으로 평가하는 방법이다. 게다가 치밀유방이라는 추가 판독은 영상전문의에게는 작은 크기의 유방암을 놓칠 가능성(위음성)에 대한 면죄부의 성격을 가질 수 있어 본의 아니게 남용되는 가능성도 의심할 수 있다. 치밀유방이니 추가적인 초음파 검사가 필요합니다라는 결과를 통보 받은 일반인들은 이 결과를 암이라도 진단받은 것으로 과대 해석하며 추가 초음파 검사나 여러 정밀 검사를 위해 상급병원으로 불안해하며 달려가는 경우가 흔하다. 외국의 연구 결과는 치밀유방이 유방암의 발생 위험인자라는 것을 분명히 제시한다. 외국의 연구는 앞서 언급한 BI-RADS 측정법과 함께 CumulusTM 측정법을 이용해 관련 연구를 진행하고 있다. CumulusTM은 유방촬영술 영상으로부터 유방 전체의 면적(breast area, BA) 값과 유방 전체 면적 중 희게 보이는 섬유유선조직에 해당하는 치밀한 부위(dense area, DA)의 면적 값을 각각 픽셀(pixel) 단위의 연속적인 절대값으로 계산해 주는 반 자동 컴퓨터 소프트웨어이다. 섬유유선조직에 해당하는 DA값을 유방 전체의 면적 값인 BA값으로 나누어 준 수치를 백분율 치밀도(percent density, PD)값이라고 한다. 하지만 국내의 연구 현황은 BI-RADS에 의한 치밀유방의 비율 정도를 제시하거나 다른 위험인자의 연구에서 보조적으로 유방치밀도를 보정하기 위해 CumulusTM를 사용하는 수준이다. 치밀유방이 유방암의 발생 위험인자라는 것이 분명함에도, 유방치밀도는 그 값의 본질적인 특성 상, 연령이나 체질량지수에 따라 실시간으로 변하는 값이고 또한 치밀유방을 구분하는 기준 값도 연구에 따라 다양하기 때문에, 이러한 결과가 일반화되어 실제 위험도 예측 모형에 활용되는 경우는 거의 없는 실정이다. 이에 본 연구는 유방치밀도에 대하여 주관적인 범주형 측정법 보다는 자동화 기반의 연속형 측정법을 활용하고자 한다. 또한 연령과 체질량지수를 보정한 표준화 유빙치밀도 값을 활용하는 방안을 시도하고자 한다. 이러한 노력은 유방치밀도의 양-반응(dose-response) 관계를 확인할 수 있고, 또한 이견이 존재하는 치밀유방의 단일 구분 기준 값 대신에 연속적인 유방치밀도 값에서의 연속적인 위험도를 계산함으로써 보다 합리적인 구분 기준을 잡을 수 있는 장점을 가질 것이다. 본 연구에서는 CumulusTM를 이용한 유방치밀도 값의 위험도를 확인하고, 이를 기존의 BI-RADS를 이용한 유방치밀도 범주값의 위험도와 비교 분석 하고자 하였다. 또한 연령과 체질량지수를 보정한 표준화 과정을 통하여 치밀유방의 정의를 새롭게 하고 이에 의한 치밀유방의 위험도를 제시하고자 하였다.

본 연구는 두 단계로 진행되었으며 각 단계별 연구의 대상 및 방법, 그리고 각각의 결과는 다음과 같았다. (1) 디지털 유방촬영술 영상에 대한 CumulusTM 측정법의 신뢰성에 관한 연구 1498장의 디지털 유방촬영술 영상을 이용하여 동일한 측정자가 반복 측정한 CumulusTM에 의한 유방치밀도 값의 신뢰성을 급내상관계수(intra-class correlation coefficient, ICC)로 확인하였다. 또한 영상 촬영 시의 대상자의 연령, 체질량지수, 유방암 가족력 유무, 모유수유력 유무, 그리고 BI-RADS 치밀도 값을 수집하였으며 이를 기준으로 구분한 소그룹에서도 측정값의 신뢰성에 문제가 없는지를 확인하였다. CumulusTM로 측정한 유방치밀도 값은 우수한 신뢰성(ICC=0.94)을 보였으며, 환자의 연령이나 유방의 크기 혹은 그 실질의 분포 패턴에 좌우되지 않는 안정적인 측정값이었다. (2) 표준화 유방치밀도 값과 유방암 발생 위험도에 관한 연구 1,441명의 정상군(dataset1=non-affected women)과 701명의 유방암 환자군(dataset 2= affected women)을 대상으로 CumulusTM 로 유방치밀도(crude 값, crude PD와 crude DA)를 측정하였다. 모든 경우에서 연령과 체질량지수를 수집하였고, dataset 2에서는 이에 더하여 유방암의 호르몬 수용체 발현 여부, 암의 크기, 암의 림프절 전이 여부를 추가로 수집하였다. Dataset1의 Crude 값을 이용하여 연령과 체질량지수를 고려한 백분위수(표준화 값, GAMLSS ZPD와 GAMLSS ZlnDA)를 예측하는 식을 GAMLSS (Generalized Additive Model for Location, Scale and Shape)로 만들었다. Crude 값과 표준화 값의 유방암 발생 오즈비를 계산하여 비교하였다. 두 종류의 표준화 값으로 치밀유방을 전형적 치밀유방, PD형 치밀유방, DA형 치밀유방으로 재 정의하고 이들의 오즈비를 계산하였다. 치밀유방의 종류에 따라 해당 치밀유방에서 발생하는 유방암의 생물학적 특징을 비교하였다. CumulusTM 으로 측정한 Crude 값은 연령 및 체질량지수와 음의 상관 관계였다. 연령과 체질량지수를 고려한 백분위수인 GAMLSS ZPD 퍼센타일과 GAMLSS ZlnDA퍼센타일 값을 보았을 때, 유방치밀도가 10 퍼센타일 증가함에 따라 그 오즈비는 점진적으로 유의한 증가 양상을 보였다. 반면 BI-RADS 범주 값은 위험인자로서의 의미가 없었다. 두 표준화 값을 60 퍼센타일을 기준으로 나누어, 비 치밀유방 군(GAMLSS ZPD percentile<60 and GAMLSS ZlnDA percentile<60), PD형 치밀유방 군(GAMLSS ZPD percentile≥60 and GAMLSS ZlnDA percentile<60), DA형 치밀유방 군(GAMLSS ZPD percentile<60 and GAMLSS ZlnDA percentile≥60), 그리고 전형적 치밀유방 군(GAMLSS ZPD percentile≥60 and GAMLSS ZlnDA percentile≥60)으로 유방치밀도를 재 정의하였다. 기준 군을 비 치밀유방 군으로 하였을 때, 각각의 오즈비는 PD형 치밀유방 군은 4.97(95% 신뢰구간 3.59-6.90), DA형 치밀유방 군은 3.99(95% 신뢰구간 2.84-5.60), 그리고 전형적 치밀유방 군은 7.73(95% 신뢰구간 5.99-9.98)이었다. DA형 치밀유방 군에서 생긴 유방암은 PD형 치밀유방 군보다 발생 연령의 평균값이 높고, 상대적으로 40대 보다 50대에 더 흔하고 에스트로겐 수용체와 프로게스테론 수용체가 음성인 경향을 보였다.

본 연구가 시사하는 요점은 다음과 같다. 첫째, 실제 보건의료 현장에서 사용 중인 육안으로 판단하는 BI-RADS 유방치밀도 값은 유방암 위험인자로서의 역할을 하지 못하는 반면, CumulusTM을 이용한 유방치밀도 값은 유방암 위험인자로서 가치가 분명하였다. 둘째, 본 연구에서 시도한 표준화의 의의는 그 결과로 제시되는 구체적인 값보다는 그 과정 자체에 있다. 다시 말해 표준화 유방치밀도 값은 치밀유방에 대한 기존의 모호한 인식을 바꾸어 보다 체계이고 정확한 치밀유방에 대한 인식을 가능하게 하는 지표가 될 수 있다. 셋째, PD형 치밀유방인가 아니면 DA형 치밀유방인가의 문제, 즉 치밀 유방의 종류에 따라 그 유방에서 발생하는 유방암의 종류가 다를 수 있다. 이 결과는 유방암 중에서도 특히 치료가 어렵고 예후가 나쁜 유방암의 아형에 주목할 수 있는 근거가 된다는 점에서 의의가 클 수 있다. 이 연구의 결론은 다음과 같이 요약할 수 있다. 연령과 체질량지수를 고려한 표준화 유방치밀도 값은 한국인 일반 여성에서 고위험 치밀유방을 구별하고 유방암 발생 위험도를 예측하는데 유용한 지표가 될 수 있다.