정상인 24시간 위 산도의 약동-약력학 모델링을 이용한 위산분비억제제의 효능 평가 방법론 연구

Abstract

위식도 역류성 질환 (Gastroesophageal Reflux Disease, GERD)을 비롯한 위산 분비와 관련된 질환에 널리 사용되는 proton pump inhibitor (PPI) 계열 약물의 단점을 극복하는 새로운 계열의 위산분비 억제제로서 potassium-competitive acid blocker (P-CAB)가 대두되고 있다. 본 연구에서는 새롭게 개발된 P-CAB 계열 약물인 YH4808의 1상 연구 자료를 활용한 모델링 및 시뮬레이션을 통해 약동-약력학 모델을 수립하고 최적의 용량용법을 탐색하고자 하였다. 임상연구를 완료한 피험자들 중 YH4808을 투여받은 79명의 피험자의 혈중 농도 및 채혈 시간 자료와 위약 또는 YH4808을 투여받은 피험자 중 Helicobactor pylori 음성이면서 24시간 위 내 pH 모니터링이 적절하게 수행된 71명의 자료로 약동-약력학 모델을 NONMEM 7 (Level 1.2)을 이용하여 수립하였다. 약동학 모델과 기저치 모델을 먼저 수립한 후 개별 파라미터를 고정하여 약력학 모델을 수립하는 순차적 분석을 실시하였다. YH4808의 약동학 모델은 흡수 지연 시간이 있는 1차 흡수 및 1차 소실을 따르는 2구획 모델이 선정되었으며, 식후 투여시 음식물에 의하여 체내 흡수가 3.2배 증가하였다. 위 내 pH의 기저치 모델에는 간접 효과 모델(indirect response model)을 기본으로 식사의 영향와 일주 변화 영향을 반영하였으며, 약력학 모델은 위 내 pH가 증가 속도가 약물 농도에 대해 Emax 모델을 따라 영향을 받도록 수립하였다. 모델 평가 결과, 구축된 약동-약력학 모델은 실제 임상시험 결과를 비교적 잘 반영하였다. 수립된 약동-약력학 모델로 최적 용량용법을 탐색하기 위하여 YH4808 치료 용량을 1일 200 mg으로 가정하고, 식후 또는 식전 투여 및 1일 1회 용법 또는 1일 2회 용법을 적용하여 위 내 pH 를 시뮬레이션하였다. 그 결과, 식전 투여에 비해 식후 투여시 pH >4 유지시간 비율이 약 20% 높았으며, 1일 2회 투여시 1일 1회 투여에 비해 야간 pH > 4 유지시간 비율이 약 12% 높았다. 1일 2회 용법시 1회 1회 용법에 비해 복용편리성이 크게 감소하는 데 비하여 위 내 pH 상승 효과는 1일 1회 용법에 비해 큰 차이가 없었다. 결론적으로, 본 연구에서는 24시간 위 내 pH 모니터링 자료를 이용하여 P-CAB 계열 약물인 YH4808의 약동-약력학 모델을 수립하였으며, 임상시험 시뮬레이션을 통해 최적 용량용법을 제시하였다.