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Evaluation of vitamin C effect on murine colitis in gulo knock-out mouse : Gulo knock-out 마우스에서 유발된 염증성 장질환에 대한 Vitamin C의 영향

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Authors
임종필
Advisor
이왕재
Major
의과대학 의학과
Issue Date
2012-08
Publisher
서울대학교 대학원
Keywords
Inflammatory bowel diseasesVitamin CAnti-oxidants
Description
학위논문 (박사)-- 서울대학교 대학원 : 의학과 해부학 전공, 2012. 8. 이왕재.
Abstract
궤양성 대장염과 크론병으로 대별되는 염증성 장질환은 비정상적인 면역반응에 의해 만성적인 염증이 위장관에 반복적으로 지속되는 질환으로 아직 그 원인은 명확히 밝혀져 있지 않다. 염증성 장질환 환자에서 비정상적으로 reactive oxygen species (ROS)가 증가되어 있으며, 이는 염증성 장질환의 발병 및 진행에 기여할 것으로 알려져 있다. 비타민 C는 항산화 효과 뿐만 아니라 항염증 효과도 있는 것으로 보고된다. 이에 비타민 C를 합성하지 못하는 gulo(-/-) 마우스를 이용하여 dextran sulfate sodium (DSS)-유발 장염에서의 비타민 C의 영향을 알아보고자 하였다. 5-6 주 령의 C57B/6 wild type 또는 gulo(-/-) 수컷 마우스를 이용하여, DSS를 7일간 음용수로 투여하여 급성 대장염을 유발하였다. 마우스는 DSS투여 후 7일 째 cytokine의 변화를 보기 위한 혈액 채취를 하며, 희생한 후 대장을 적출하여 면역조직화학염색과 Immunoblotting을 시행하였다. 비타민 C결핍군에서는DSS 투여 후 생존율이 감소하였으며, 장염에서의 회복 정도도 감소하였다. 비타민 C결핍군에서 대조군에 비하여 조직학적으로 장상피세포의 탈락, 염증 세포의 침윤 등 더욱 심한 조직학적 염증 소견을 보였다. DSS를 처치한 비타민 C결핍군의 혈액과 대장 조직에서의 IL-6 농도가 비타민 C보충군이나 정상 대조군에 비하여 높았다. 혈액과 대장조직에서의 IL-22는 비타민 C결핍군에서 유의하게 감소되었다. 비타민 C결핍군에서 산화 스트레스와 연관된 3-nitrotyrosine이 증가되었고, signal transducer and activator of transcription(STAT)3의 인산화가 장상피세포층과 고유층에서 증가되었다. 결론적으로, 비타민 C는 염증성 싸이토카인의 생성과 염증의 발현을 조절함으로써 DSS유발 대장염을 약화시키는 효과를 나타내었다.
Intestinal mucosal damage in the inflammatory bowel diseases (IBD), Crohns disease (CD) and ulcerative colitis (UC), involves the dysfunctional immunoregulation of the gut. Among the immunoregulatory factors, reactive oxygen species (ROS) are produced in abnormally high levels in IBD, and their destructive effects may contribute to the initiation or propagation of the disease. Vitamin C not only scavenges free radicals as an antioxidant but also has anti-inflammatory effects. Therefore,I investigated the effect of vitamin C on dextran sulfate sodium (DSS)-induced colitis in gulo(-/-) mice which cannot synthesize vitamin C. Vitamin C-insufficient gulo(-/-) mice showed decreased survival and lowered recovery efficacy. It was accompanied with more severe colitis such as epithelial erosion, infiltration of inflammatory cells and contraction of colon. The production of pro-inflammatory cytokine, interleukin (IL)-6, was remarkably higher in DSS-treated vitamin C-insufficient gulo(-/-) mice than vitamin C-sufficient gulo(-/-) mice and wild type mice. In contrast, the production of anti-inflammatory cytokine, IL-22, was significantly decreased in vitamin C-insufficient gulo(-/-) mice compared to vitamin C-sufficient gulo(-/-) mice and wild type mice after DSS treatment. In addition, the phosphorylation of signal transducer and activator of transcription (STAT)3, a downstream signaling of IL-6 and IL-22, was increased in both epithelial cells and lamina propria cells, and immunoblot also showed increased phospho-STAT3 in KO group. To summarize, vitamin C deficiency was associated with more severe DSS induced colitis, and was related to increased pro-inflammatory IL-6 production and oxidative stress, resulting in activated STAT3 signaling, and decreased production of anti-inflammatory IL-22. Taken together, it suggests that vitamin C represents a protective effect on DSS-induced colitis by regulating the production of cytokine and the induction of inflammation.
Language
English
URI
https://hdl.handle.net/10371/121857
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Appears in Collections:
College of Medicine/School of Medicine (의과대학/대학원)Dept. of Medicine (의학과)Theses (Ph.D. / Sc.D._의학과)
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