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류마티스관절염 환자에서 TNF-α 억제제가 감염, 심뇌혈관사건 및 골절에 미치는 영향

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Authors
이중엽
Advisor
박병주
Major
의과대학 의학과
Issue Date
2013-02
Publisher
서울대학교 대학원
Description
학위논문 (박사)-- 서울대학교 대학원 : 의학과 임상약리학 전공, 2013. 2. 박병주.
Abstract
초록
배경 및 목적: 류마티스관절염의 성공적인 치료는 임상적 관해와 영상학적 관해를 동반한 관절기능의 보존뿐만 아니라 류마티스관절염 환자에서 증가하는 것으로 알려진 감염, 심뇌혈관 사건, 골다공성 골절 등의 성공적 조절을 통한 장기예후 개선을 포함한다. 류마티스관절염 환자에서 상기 질환들의 발생과 진행에 있어서 중추적 역할을 하는 염증성 시토카인인 TNF-α를 차단하는 약품들은 이론적으로 심뇌혈관 사건과 골다공성 골절은 줄여 줄 수 있으나 감염을 증가시킬 수 있음이 알려져 있다. TNF-α 억제제는 우수한 효과에 근거하여 그 사용이 점점 증가하고 있기 때문에 TNF-α 억제제의 사용이 이러한 질환들에 미치는 영향을 확인하는 것은 중요하다. 그러나 감염, 심뇌혈관질환, 골다공성 골절을 결과변수로 수행한 기존 연구들에서 결과는 일관되지 않았다. 이에 우리나라 류마티스관절염 환자를 대상으로 TNF-α 억제제의 사용이 감염, 심뇌혈관 사건, 그리고 골다공성 골절에 미치는 영향을 분석하고자 본 연구를 수행하게 되었다.
연구방법: 건강보험심사평가원 청구자료(2006년~2010년)에서 류마티스관절염 진단 하에 항류마티스제제 (disease modifying anti-rheumatic drug
DMARD)를 포함한 처방전이 2회 이상 발행된 16세 이상의 환자를 류마티스관절염 환자로 정의하고, 2회의 DMARD 처방 중 첫 번째 처방전의 발행 날짜를 최초 진단일로 정하였다. 최초 진단일 이후 처음으로 TNF-α억제제가 처방되는 날 및 TNF-α억제제에 비교대상이 되는 non-biologic DMARD 병용요법이 시작되는 날을 기산일로 하였다. 기산일이 2007년 1월 1일에서 2010년 6월 30일 사이인 류마티스관절염 환자들 중에서 사이클로포스파마이드 처방, 암, 신부전, 간부전, 장기이식수술이 있는 사람을 배제하고 후향적 코호트를 구축하였다.
1차 결과변수는 감염으로 인한 입원, 결핵, 급성 관상동맥증후군으로 인한 입원, 뇌졸중으로 인한 입원, 골다공성 골절의 발생으로 하였다. 각각의 결과변수들에 대하여 연구대상수를 산출한 결과, 감염으로 인한 입원과 결핵은 검정력이 충분하였으나 급성 관상동맥증후군, 뇌졸중, 골절은 충분하지 않았다. 모든 결과변수에 대하여 TNF-α 억제제 사용군과 비사용군에서 발생율을 제시하였고, 감염과 결핵에 대해서는 콕스비례위험모델을 이용하여 양군의 발생율비를 제시하였다.
연구결과: 2007년 1월부터 2010년 6월 사이의 RA 환자 104,910명 중 선정제외기준을 적용한 결과 1,773명의 TNF-α 억제제 사용자와 비교대상인 10,998명의 nbDMARD 사용자를 확인하였다. 총 12,771명 중 기산일 이전에 결과변수를 경험한 경우를 배제한 후, 11,155명이 감염에 의한 입원의 분석에, 그리고 12,696명이 결핵의 발생, 12,654명이 급성 관상동맥증후군, 12,647명이 뇌졸중, 12,623명이 골절 분석에 포함되었다.
TNF-α 억제제군 1,538명에서 2,701인년의 관찰기간 동안 38건의 주요감염에 의한 입원이 발생하여 1,000인년당 발생율은 14.07, nbDMARD군 9,617명에서 14,916인년동안 177건의 감염으로 인한 입원이 발생하여 발생율 11.87이었다. 결핵의 경우 TNF-α 억제제군 1,736명에서 3,101인년 추적관찰에 18건이 발생하여 발생율은 5.80이었고, nbDMARD군 10,960명에서 17,259인년동안 60건이 발생하여 발생율이 3.48이었다. 급성 관상동맥증후군은 TNF-α 억제제군 1,759명에서 3,135인년 추적관찰에 10건이 발생하여 발생율은 3.19이었고, nbDMARD군 10,895명에서 17,148인년동안 49건이 발생하여 발생율이 2.86이었다. 뇌졸중은 TNF-α 억제제군 1,763명에서 3,145인년 추적관찰에 8건이 발생하여 발생율은 2.54이었고, nbDMARD군 10,884명에서 17,096인년동안 70건이 발생하여 발생율이 4.09이었다. 골절은 TNF-α 억제제군 1,760명에서 3,116인년 추적관찰에 34건이 발생하여 발생율은 10.90이었고, nbDMARD군 10,863명에서 16,724인년동안 331건이 발생하여 발생율이 19.80이었다.
다른 위험인자를 보정하였을 때 감염에 의한 발생은 TNF-α 억제제군에서 1.60배 (95% CI: 1.10-2.35) 높았고, 결핵의 발생은 2.03배 (95% CI: 1.13-3.63) 높았다. 이러한 위험의 증가는 주로 infliximab (adjusted incidence rate ratio: 1.74, 95% CI: 1.09-2.76)과 adalimumab (adjusted incidence rate ratio: 1.91, 95% CI: 0.92-3.97)에서의 위험 증가에 의한 것이었고, etanercept (adjusted incidence rate ratio: 1.14, 95% CI: 0.53-2.46)에서는 발생비의 증가가 두드러지지 않았다. 또한 사용량에 따라 위험을 평가하였을 때, 감염과 결핵 모두 200 DDD 이하에서 위험의 증가가 유의하였으며, 사용량이 늘어감에 따라 위험이 점차 감소함을 확인할 수 있었다. 성별에 따라 층화하였을 때 남성에서는 유의한 위험의 증가가 관찰되지 않았다. 하지만, TNF-α 억제제 사용량이 200 DDD 미만일 때는 남성에서 감염에 의한 입원과 결핵의 발생의 위험이 증가하는 경향이 관찰되었으며, 감염에 의한 입원에 있어서는 이러한 경향이 통계적으로 유의하였다.

결론: 류마티스관절염 환자에서 TNF-α 억제제의 사용은 감염으로 인한 입원의 발생, 그리고 결핵발생을 유의하게 증가시켰으며 이러한 위험은 특히 6개월 이내에 높았다. 하지만, 감염과 결핵에 비하여 장기간의 관찰이 필요한 심뇌혈관질환과 골절에 대해서는 5년간의 심평원자료에서 통계적 검정력의 부족으로 인하여 TNF-α 억제제 사용의 영향을 적절히 평가할 수 없어서 보다 장기간의 자료를 활용한 추가 연구가 필요하다.

주요어: 류마티스관절염, TNF-α 억제제, 감염, 결핵, 뇌졸중, 급성 관상동맥증후군, 골절, 코호트연구
Language
Korean
URI
https://hdl.handle.net/10371/121908
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Appears in Collections:
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