다중유전자패널을 이용한 유전성 강직성 하지마비의 분자유전학적 규명

Abstract

유전성 강직성 하지마비는 서서히 진행하는 양쪽 하지의 위약과 강직을 특징으로 하는 질환으로 약 100,000명 당 2-10명 정도 발병하는 것으로 알려져 있다. 유전성 강직성 하지마비는 원인 유전자로 70개 이상의 유전자 혹은 유전자좌가 알려져 있으나 각 유전자들에 따른 임상상의 차이가 확실하지 않다. 또한 유전자의 이상으로 인한 임상상이 매우 다양하여 특정 유전자의 이상을 유추하기가 매우 어렵다. 본 연구에서는 먼저 기존의 한국인에 대한 연구보다 더 큰 발단자 집단의 한국인 유전성 강직성 하지마비 환자들을 대상으로 그 원인으로 알려진 유전자들 중 가장 흔한 빈도를 차지하고 있는 SPAST와 ATL1 유전자에서 양성이 나온 52명의 환자의 임상상과 돌연변이 양상에 대하여 알아보았다. 그 다음으로 SPAST에서 돌연변이 음성으로 나온 경우, 가족력이 있거나 하지의 위약 혹은 강직이 있는 환자를 대상으로 유전성 강직성 하지마비의 원인 유전자 18개에 대하여 multi-gene panel을 구성하여 돌연변이 검사를 시행하였다. 본 연구에서는 next generation sequencing을 이용하여 총 18개의 유전자의 coding exon과 exon-intron boundary를 포함한 영역에 대하여 염기서열 검사를 진행하고 이를 다시 Sanger sequencing으로 확인하여 검사의 효율성을 높이고자 하였다. 52명의 SPAST 혹은 ATL1 돌연변이 혹은 unclassified variant 양성 환자 중 SPAST 유전자에서 20종의 기보고된 돌연변이가 발견되었으며 15종의 novel pathogenic variant가 발견되었다. ATL1 유전자에서는 2종의 기보고된 돌연변이와 1종의 novel pathogenic variant가 발견되었다. SPAST 유전자 검사 음성인 환자 중 가족력이 있거나 양측하지의 위약 혹은 강직이 있는 유전성 강직성 하지마비가 의심되는 경우인 28명을 대상으로 시행한 18종의 multi-gene panel 분석에서 7명에서 기보고된 돌연변이 혹은 novel pathogenic variant가 발견되었다. 이들 variant는 모두 Sanger sequencing을 통하여 확인되었다. 발견된 유전자는 ATL1, KIF5A, L1CAM, NIPA1, REEP1, SPG7, SPG11 이었다. 본 연구는 한국인 유전성 강직성 하지마비 환자의 분자유전학적 연구 중 가장 많은 환자를 대상으로 한 연구이며 최초로 multi-gene panel을 이용한 접근법을 시도한 연구이다. 이는 단지 신경학적 질환인 유전성 강직성 하지마비의 분자유전학적 진단에 기여하는 것에 그치지 않고, 원인 유전자가 수 십 여개인 질환에 있어서의 가장 경제적이고 시간을 절약할 수 있는 진단 검사에서의 접근 방법을 제시하는 데에 성과가 있을 것으로 생각한다.