세포자식 과정의 활성화가 알츠하이머병의 병인기전에 미치는 영향 연구

Abstract

대표적인 신경퇴행성 질환인 알츠하이머병 (Alzheimers disease, AD) 환자의 뇌에는 오토파고좀 (autophagosome)이 매우 축적되어 있음이 보고가 되었는데, 그 기전 및 역할은 아직까지 잘 알려져 있지 않다. 본 연구에서는 AD 조건에서 오토파고좀 축적의 기전과 그 역할에 대한 연구를 진행하였다. Part I에서는 AD 모델 쥐와 세포주를 이용하여 오토파고좀이 생성되고 축적되는 기전을 규명해보고자 하였다. 먼저, AD 모델 쥐의 뇌에서 오토파고좀이 축적되어 있음을 관찰하였고, 이때, AD 병인의 주요 원인중의 하나인 베타 아밀로이드 단백질 (Abeta)이 직접적으로 오토파고좀의 증가를 유도함을 알 수 있었다. Abeta에 의한 오토파고좀의 축적은 세포 내 칼슘의 증가에 따른 CaMKKbeta (Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase kinase-beta)의 활성의 증가가 AMPK (AMP-activated kinase)의 인산화를 유도하여 MTOR (mechanistic target of rapamycin)의 활성을 저해하게 되어 오토파고좀의 과다한 축적이 유도되며, 이러한 과정은 RAGE (Receptor for advanced glycation end products)의 과발현에 의해 가속화됨을 관찰하였다. 오토파고좀의 역할에 대해서는 많은 연구가 있어왔는데, 최근에는 오토파고좀이 Abeta의 주요한 생성장소로 작용할 수 있다는 보고가 있었고, AD 유병률이 높은 당뇨병 (Diabetes mellitus

DM) 환자의 뇌에서도 오토파고좀이 축적되어 있음이 보고되었다. Part II에서는, 이렇게 과다하게 형성된 오토파고좀이 DM과 AD의 연결고리가 될 수 있는지 규명해보고자 하였다. 고지방식을 먹인 쥐와 유전자 조작에 의해 DM을 유도한 쥐의 뇌에서 잘못된 인슐린 신호전달과정과 비정상적인 오토파고좀의 축적이 보임을 관찰하였고, Amyloid precursor protein (APP) processing의 변화가 보임을 관찰하였다. 또한, SH-SY5Y 와 일차신경세포를 이용한 실험에서, 인슐린 저항성을 유도했을 때, 오토파고좀의 증가가 보이고 Abeta 생성이 증가하는데, 이때 오토파고좀 저해제나 인슐린 감수성을 증가시키는 약물을 처리하면 회복된다는 사실을 관찰하였다. 그 기전으로 오토파고좀 내에 APP processing과 관련된 단백질이 밀집됨에 따라 A 생성이 증가된다는 것을 알 수 있었다. 이 결과들을 통해서 오토파고좀을 조절하는 약물의 개발은 AD의 치료뿐만 아니라 DM 환자에게서 AD 유병률을 줄이는데 중요한 역할을 할 것으로 사료된다.