서방형 exenatide 단회 투여 시 6주간의 약동학 및 정상 포도당 조절 시스템하의 시간에 따른 약효의 변화 양상에 대한 연구

Abstract

Exenatide 는 glucagon-like peptide 1 (GLP-1) 수용체 효현제로서 제 2형 당뇨병 치료제로 사용되고 있는데, 최근 서방형 제제 개발로 치료의 편의성 향상을 위한 노력이 진행되고 있다. 본 연구에서는 건강한 자원자를 대상으로 서방형 exenatide 를 투여하여 온전한 혈중 당조절 시스템하에서 약동학 및 약력학을 평가하고자 하였다. 본 연구는 용량-블록화 무작위, 이중 맹검, 위약-대조군, 단회 투여, 증량 설계로 수행되었다. 총 34 명의 건강한 자원자가 서방형 exenatide 0.5, 1, 2, 4 mg 활성약 또는 위약을 피하주사로 단회 투여 받았다. 약동학 평가를 위해 투약 전 및 투약 후 8 주간 약동학 채혈을 실시하였으며, 약력학 평가를 위해 투약 전 및 투약 후 6 주간 매주 경구 당부하 검사를 실시하였다. 경구 당부하 검사는 공복 상태에서 75 mg 포도당 경구 섭취 후 2시간 동안의 혈청 포도당, c-펩타이드 및 혈장 인슐린, 글루카곤 농도로 평가하였다. 서방형 exenatide 투여 후 모든 피험자에서 4 시간 이내 초기 피크가 나타나는 다상성(multiphasic) 약동학 특성이 관찰되었다. 서방형 exenatide의 약물 체내 노출량은 0.5 - 4 mg 용량 범위에서 용량 비례적으로 증가하였으며, 투약 후 4 – 8 주까지 혈장 농도 측정이 가능하였다. 서방형 exenatide 4 mg 투여 후 21 - 28일에, 경구 당부하 후 인슐린과 c-펩타이드 관련 약력학 파라미터가 4 mg 활성약 투여군에서 위약군에 비해 유의하게 상승하였으며, 혈장 exenatide 농도와 양의 상관관계가 있었다. 단, 공복 시 농도는 활성약 투여군과 위약 투여군 간에 차이가 없었다. 포도당, 글루카곤의 경우, 모든 약력학 파라미터에서 활성 시험약 투약군과 위약 투여군 간 차이가 유의하지 않았다. 이러한 정보는 추후 환자를 대상으로 하는 임상연구 설계 시 도움이 되며, 다른 종류의 GLP-1 수용체 효현제 개발 과정에서 효율성을 목적으로 건강한 자원자 대상 임상시험을 설계할 경우 GLP-1 수용체 효현제의 지속적인 노출 하 경구 당부하 시 정상적인 생리적 반응에 대한 정보도 제공할 것으로 기대된다.