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Genomic analysis of spondyloepimetaphyseal dysplasia with joint laxity, leptodactylic type to identify the gene containing the causal mutations : 관절이완-협지형 척추골단골간단이형성증의 원인 돌연변이 유전자 규명을 위한 유전체 분석 연구

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의과대학 의과학과
Issue Date
서울대학교 대학원
SEMD-JLleptodactylic typeKIF22NGSWhole exome sequencing
학위논문 (박사)-- 서울대학교 대학원 : 의과학과 의과학 전공, 2013. 8. 김주한.
서론: 관절이완을 동반하는 관절이완-협지형 척추골단골간단이형성증은 정립된 진단 기준에 의해 정의되어 있는 단일 유전자형 희귀 질환으로 단신, 관절 이완 및 탈구, 사지 부정렬, 척추 기형 등의 표현형을 가지고 있으며 상염색체 우성 유전의 경향을 따르고 있다. 현재까지 질환의 원인이 되는 유전적 돌연변이는 밝혀지지 않았다.

방법: 관절이완을 동반하는 관절이완-협지형 척추골단골간단이형성증을 유발하는 유전적 돌연변이를 찾기 위해 전체 엑솜 염기 서열 분석과 단백질 손상 예측 방법이 사용되었고 발견된 변이 확인을 위해 중합효소 연쇄 반응 및 Sanger 염기 서열 분석법이 사용되었다. 다양한 결합조직 내에서의 KIF22 발현 확인을 위해 역전사 중합효소 연쇄반응을 진행하였으며 구조적 변이의 확인을 위해 단백질 구조 예측 방법을 실행하였다.

결과: 7명의 환자로부터 5개의 새로운 염기 서열 변이를 발견하였다. c.443C>T (p.Pro148Ser) 염기 서열 변이가 가족 내 환자 3명으로부터 공통적으로 발견되었으며 c.442C>T (p.Pro148Leu) 와c.446G>A(p.Arg149Gln) 염기 서열 변이는 가족력이 없는 5명의 독립된 환자 중 4명에서 발견되었다. 세 종류의 염기 서열 변이 모두 환자 집단에서만 나타나고 가족과 505명의 정상 한국인 집단에서는 나타나지 않는 것을 확인하였으며 단백질 구조 예측을 통해 Motor domain 내에서ATP 결합을 저해하는 수소 결합의 생성 및 구조적 변이를 예측하였다.

결론: KIF22의 Moter domain내에 포함되는 148, 149번째 아미노산에 특이적으로 작용하여 구조적 변이를 유발하는 유전자 돌연변이들이 관절이완을 동반하는 관절이완-협지형 척추골단골간단이형성증의 원인이 된다는 것을 밝혀내었다.
Introduction: Spondyloepimetaphyseal dysplasia with joint laxity (SEMD-JL), leptodactylic type (MIM 603546) is a monogenic rare disease classified by well-defined diagnostic criteria. It is characterized by short stature, joint laxity with dislocation, limb malalignment, and spinal deformity. It is considered an autosomal dominant trait and allelic variants underlying the disease has not been discovered.
Methods: Whole exome sequencing and protein damage prediction were applied to discover the mutations underlying SEMD-JL, leptodactylic type. PCR & Sanger sequencing methods were used to validate the variants. The RT-PCR for KIF22 and its mouse homolog Kid was performed to confirm expression in bone and other types of connective tissue in both human and mice. In silico analysis of protein structure was also performed to predict structural damage of KIF22 by the sequence variations identified.
Results: Five novel sequence variations in the KIF22 gene were identified in seven patients. Sanger sequencing of KIF22 confirmed that c.443C>T (p.Pro148Ser) co-segregated with the phenotype in the affected individuals in the familial case
and c.442C>T (p.Pro148Leu) or c.446G>A (p.Arg149Gln) was present in four of five simplex individuals and were absent in unaffected parents and 505 Korean normal population. The other two variants were present in unaffected parents. In silico analysis indicated that Pro148 and Arg149 were important to maintain hydrogen bonding in the ATP binding and motor domains of the KIF22 protein.
Conclusions: Specific mutations of KIF22 gene affecting amino acids 148 and 149 in motor domain are pathogenic for SEMD-JL, leptodactylic type.
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