알츠하이머병의 병인기전과 일주기리듬의 상관관계 연구

Abstract

일주기 리듬의 교란은 알츠하이머병과 같은 퇴행성 뇌질환을 앓고 있는 환자에게 일반적으로 볼 수 있는 현상이다. 알츠하이머병은 나이에 따라서 나타나는 신경학적인 질병이며, 베타-아밀로이드와 타우 단백질은 알츠하이머병의 발병에 주요한 원인물질이다. 하지만 아직까지 알츠하이머병에서 일주기 리듬의 교란에 관여하는 시계 유전자들에 대한 연구는 부족한 상태이다. 따라서, 본 연구에서는 베타-아밀로이드와 타우 단백질에 의한 시계 유전자들의 조절에 대한 연구를 수행하였다. Part 1에서는 베타-아밀로이드에 의한 일주기 리듬의 교란에 대한 연구를 수행하였다. 알츠하이머병 동물모델을 이용하여 일주기 리듬의 교란이 일어난 것을 확인하였으며, 시계유전자의 리듬 또한 차이가 나는 것을 알 수 있었다. 시계유전자의 분자적인 조절기전을 확인하기 위해서 HT22 세포주에 베타-아밀로이드를 처리하여 BMAL1 단백질의 수모화의 증가로 인한 BMAL1 단백질의 안정화가 감소함을 확인하였고, CBP 단백질의 감소가 감마-시크리테아제에 의한 N-Cadherin의 절단에 의해서 나타남을 확인하였다. 그리고 하위단계인 PER2 단백질의 발현에 영향을 미침을 확인하였다. Part 2에서는 타우에 의한 일주기리듬의 교란에 대한 연구를 수행하였다. 타우와 베타-아밀로이드를 동시에 과발현 하는 마우스를 제작하여 일주기 리듬의 교란이 나타나는 것을 확인하였다. 타우의 과인산화가 알츠하이머병의 병인으로 알려져 있어. 타우의 과인산화를 유도하는 플라스미드와 타우의 인산화를 막은 플라스미드를 이용해서 시계유전자의 일주기 리듬이 타우의 인산화에 나타남을 확인하였다. Part 3에서는 실제로 일주기리듬의 교란이 알츠하이머병의 병변에 영향을 미칠 수 있는지 확인하기 위해서 그렐린 호르몬을 투여하여 수면제한을 하게 되면 베타-아밀로이드의 증가 등 알츠하이머병의 병리학적 마커가 증가하는 것을 관찰하였다. 위 실험들을 통해서 알츠하이머병에서 일주기 리듬의 교란이 일어난 것을 확인하였고, 알츠하이머병의 원인 물질인 베타-아밀로이드와 타우 단백질에 의해 시계 유전자의 교란이 나타남을 확인할 수 있었다. 그리고 그렐린 호르몬 처리에 의한 일주기 리듬의 교란에 의해서 알츠하이머병의 병변이 악화되는 것을 관찰하였다. 따라서 이러한 일주기 리듬을 회복시키거나 베타-아밀로이드나 타우 단백질의 조절로 시계유전자의 작동을 정상화 시키는 것이 알츠하이머병에 주요한 치료 표적이 될 것으로 기대한다.