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(An) accelerator mass spectrometry-enabled microtracer study to evaluate the first-pass effect and inter-individual variability during oral absorption of YH4808, a novel potassiumcompetitive acid blocker
YH4808의 경구 투여 시 초회통과효과 및 개인간 변이 평가를 위한 가속질량분석기 기반의 마이크로도즈 연구

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Authors
김언혜
Advisor
유경상
Major
의과대학 의과학과
Issue Date
2017-02
Publisher
서울대학교 대학원
Keywords
microdosePharmacokinetic
Description
학위논문 (박사)-- 서울대학교 대학원 : 의과학과, 2017. 2. 유경상.
Abstract
가속질량분석기(accelerator mass spectrometry)는 극미량의 동위원소표지된 약물을 투여한 후 약물 농도를 측정하는 강력한 도구이다. 가속질량분석기 기반의 절대생체이용율 연구에서는 단일 기간(single period) 내에 치료용량의 약물을 혈관 외 투여 후 약물의 최고약물농도 도달시점(Tmax)에 마이크로도즈의 14C 표지된 약물을 정주 투여한다. 이 방법은 인간에서의 절대생체이용율을 평가하고, 신약개발에 소요되는 시간과 비용을 줄일 수 있는 혁신적이고 효율적인 방법이다. 이러한 이해를 바탕으로 인간에서 새로운 계열의 위산 분비 억제제로 주목받고 있는 potassium-competitive acid blocker인 YH4808의 절대생체이용율과 약동학을 평가하기 위하여 본 연구를 수행하였다. 또한, 경구 투여 시 YH4808의 흡수에 미치는 초회통과 효과와 경구 투여시 흡수에서 관찰되는 개인간 변이에 미치는 약물유전체 효과를 평가하였다.
건강한 남성 자원자를 대상으로 공개, 단일 기간 연구를 진행하였다. 8명의 시험대상자에게 200 mg 의 YH4808을 단회 경구 투여 후, 1시간째 0.80 mg의 14C-YH4808을 30분간 정주 투여하였다. 14C-YH4808의 정주 용량은 US Food and Drug Administration 의 Exploratory IND guidance에 제시된 상한인 100 μg 미만, 치료용량의 1/250에 해당하는 용량으로 결정하였으며, 방사능은 320 nCi (=11840 Bq)이었다. YH4808과 주요 활성대사체인 M3와 M8의 혈장 농도를 측정하기 위하여 경구 투여 직전인 0시간부터 216시간까지 채혈을 시행하였다. 경구 투여한 약물과 정주 투여한 동위워소 표지 약물의 정량을 위하여 Liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS)과 가속질량분석기(accelerator mass spectrometry)가 각각 사용되었다. YH4808, M3, M8의 시간별 농도자료는 비구획모델을 이용하여 분석하였다.
절대생체이용율(Foral)은 낮은 값과 큰 변이를 보였다(평균값: 10.05%
범위: 2.30-19.25%). YH4808의 활성대사체인 M3과 M8은 정주 투여 시보다 경구 투여 후에 각각 22.64배, 38.51배 높게 생성되었다. 절대생체이용율(Foral = FA • FG • FH)은 큰 개인간 변이를 보였는데, 간에서 추출되지 않고 전신순환에 진입하는 분율(FH)은 4.87%의 작은 변동계수를 보인데 반해 경구 투여 후 장벽을 통과하여 간문맥 순환으로 들어가는 분율(FA • FG)은 개인 간 큰 차이를 보였다(범위: 0.13-0.95, 변동계수: 47.78%). 한편, CHST3, SLC15A1, and SULT1B1 유전자의 변이를 가지는 시험대상자에서 높은 FA • FG가 관찰되었다.
결론적으로, 약물유전체학과 결합된 단일 기간에 마이크로도즈의 14C가 표지된 YH4808의 정주 투여와 치료용량의 YH4808 경구 투여하는 연구를 통하여 YH4808의 절대생체이용율 뿐 아니라 YH4808의 대사 및 초회통과 효과에 미치는 다양한 유전자형의 역할을 평가할 수 있었다. 가속질량분석기와 기존의 LC-MS/MS의 결합을 바탕으로 한 연구방법은 초기 신약개발 단계에서 풍부하고 유익한 약동학 정보의 핵심을 구성하는데 유용한 접근방법이 될 수 있다.
Language
English
URI
https://hdl.handle.net/10371/122348
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Appears in Collections:
College of Medicine/School of Medicine (의과대학/대학원)Dept. of Biomedical Sciences (대학원 의과학과)Theses (Ph.D. / Sc.D._의과학과)
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