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Metabotropic glutamate receptor 5 imaging and metabolic connectivity in pilocarpine-induced epilepsy rat model
필로카핀 유도 뇌전증 쥐 모델의 대사성글루타메이트 수용체5(mGluR5) 영상 및 뇌 대사 연결성 분석

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Authors
최홍윤
Advisor
이동수
Major
융합과학기술대학원 분자의학 및 바이오제약학과
Issue Date
2014-08
Publisher
서울대학교 대학원
Keywords
epilepsymGluR5[11C]ABP688 PETmetabolic connectivitygraph theorypersistent homology뇌전증뇌 대사 연결성그래프 이론
Description
학위논문 (박사)-- 서울대학교 융합과학기술대학원 : 분자의학 및 바이오제약학과, 2014. 8. 이동수.
Abstract
목적
뇌전증은 다양한 신경전달물질 변화와 연관된 뇌네트워크 질환이다. 뇌전증에서 흥분성 신경전달은 분자수준에서부터 뇌 전체의 연결을 포함하는 신경세포의 변화에 의해 생긴다. 그 가운데, 대사적글루타메이트 수용체(Metabotropic glutamate receptor 5 -mGluR5) 는 뇌전증의 글루타메이트 뇌신경 전달을 조절하는데 중요한 역할을 한다. 우리는 필로카핀 유도 측두엽 뇌전증 쥐 모델에서 mGluR5 이상 소견을 비침습적인 양전자단층촬영 (PET)을 통해 획득하고자 하였다. 또한, 측두엽 뇌전증은 뇌의 복잡한 네트워크와 연관이 되어 있다는 점으로부터 착안하여, 뇌 대사 연결성 이상을 찾아내고자 하였다. 소동물 영상으로부터 새로운 다차원네트워크 해석 방법을 적용하였고, 향후 응용 가능성을 보고자 하였다. 종합적으로 본 연구에서는 mGluR5의 이상소견과 더불어 그 이상 영역들의 기능적 연결성을 통해 뇌전증의 네트워크 이상을 평가하는 방법을 제시하고자 한다. 또한, 본 연구에서는 분자 수준의 변화에서부터 뇌 전반의 네트워크 변화까지 통합하는 새로운 영상 분석 기법의 전임상적 응용 가능성을 보고자 한다.

방법
mGluR5 영상화를 위해 [11C]ABP688 소동물용 PET/CT로 필로카핀 유도 뇌전증 쥐 모델과 대조군에서 영상을 획득하였다. 쥐 모델에서는 필로카핀 유도 뇌전증중첩증 이후 급성기, 아급성기 및 만성기에 영상을 획득하였다. mGluR5 수용체 결합능 (nondisplaceable binding potential, BPND)을 단순화된 참조영역 구획모델을 활용하여 복셀기반의 파라미터영상을 만들었다. 복셀기반의 통계적 비교분석을 통해 만성뇌전증 쥐모델의 mGluR5 결합능 저하 영역을 찾아내었다. 또한, 뇌 대사 연결성 분석을 위해 [18F]fluorodeoxyglucose PET을 만성뇌전증 쥐와 대조군에서 획득하였다. 이로부터 국소뇌영역간의 대사적 상관성을 개체간 변화를 기반으로 계산하였다. 그래프 이론에 기반한 뇌 네트워크의 특성화 수치를 계산하고 비교하였다. 추가적으로, 새로운 네트워크 방법론으로서 다차원 위상수학 기반의 복잡뇌신경 해석 방법으로서 지속성 상동 (persistent brain network homology)을 적용하여 문턱 값을 이용하지 않고 뇌 대사 연결성을 비교하였다. 만성뇌전증 쥐모델군과 대조군에서 single linkage distance(SLD)를 모든 네트워크 노드 쌍에서 획득하고, 다차원 위상공간(metric space)에서 거리를 계산하였다. 한편, 글루타메이트 이상영역의 연결성을 조사하기 위하여 비침습적 PET을 통해 획득한 mGluR5의 이상영역 간의 대사적 상관성을 계산하고 두 그룹에서 비교하였다.

결과
[11C]ABP688 PET을 이용해 mGluR5 결합능의 뇌전증 발전 과정에 따른 변화를 측정하였다. 뇌전증중첩증 이후의 급성기에는 mGluR5결합능이 전체 뇌에서 저하되었다. 이후 아급성기에는 피각과 미상핵영역에서 결합능이 회복되었으나 다른 영역은 여전히 저하되었다. 만성 뇌전증 시기에는 복셀기반 평가시 결합능이 일부 해마와 선초체에서 저하되었다. 만성 뇌전증 모델군과 대조군사이의 FDG PET을 활용한 뇌 대사 연결성을 평가하였을 때, 뇌전증 군에서는 영역별 상관성이 좌측 선조체와 내후각피질을 포함한 곳이 유의하게 저하되었다. 그래프이론 기반 파라미터들인 노드-효율성 및 지역-효율성을 비교시 뇌전증모델에서 유의하게 좌측 선조체에서 저하되어있었다. 지속성 상동기반의 모델링을 통한 위상공간에서 거리를 비교시 뇌전증 모델군에서 좌측 섬엽/선조체와 양측 대뇌피질/심부피질 연결들이 멀어지는 경향을 보였다. 한편, mGluR5 결합능이 유의하게 저하된 영역들 사이의 연결성을 평가하였을 때, 각 영역은 대조군에서는 매우 높은 상관성을 보였으나, 뇌전증 모델군에서는 그 연결성의 저하가 관찰되었다.

결론
비침습적 mGluR5영상을 통해 양측 해마 및 선조체에서 mGluR5결합능 이상 소견이 뇌전증 모델에서 관찰되었다. 쥐의 뇌전증 모델에서는 전반적으로 뇌의 연결성이 저하된 것이 관찰되었으며, 특히 좌측 변연계-주위변연계-대뇌피질로 이어지는 네트워크의 이상이 관찰되었다. 이러한 mGluR5의 변화와 뇌 대사 연결성 변화를 찾아낸 본 연구는 다기능적 영상기법을 통해 전임상단계에서 복잡뇌 네트워크를 해석할 수 있을 가능성을 제시할 수 있다.
Introduction
Epilepsy is a brain network disorder associated with dynamics of several neurotransmitters. Abnormal excitatory activities in epilepsy are mediated by neuronal changes ranged from molecular level to global connectomes. Metabotropic glutamate receptor 5 (mGluR5) that regulates glutamatergic neurotransmission contributes to epileptogenic network. Firstly, we investigated mGluR5 abnormalities in pilocarpine-induced epilepsy rat models using noninvasive in vivo PET imaging. As temporal lobe epilepsy (TLE) is associated with complex brain network, we investigated metabolic connectivity in the pilocarpine-induced epilepsy rat model and to evaluate feasibility of a new multi-scale network framework applying to small-animal brain. We aimed to localize mGluR5 associated abnormalities and identified abnormal functional network in TLE. We also assessed a feasibility of a preclinical application of integrative imaging analyses to find molecular and global network changes in preclinical animals.

Methods
In vivo mGluR5 images were acquired using [11C]ABP688 microPET/CT in pilocarpine-induced chronic epilepsy rat models and controls. We also acquired microPET/CT at acute, subacute as well as chronic periods after status epilepticus. Non-displaceable binding potential (BPND) of [11C]ABP688 was calculated using simplified reference tissue model in a voxel-based manner. mGluR5 BPND of the rat brains of epilepsy models and controls were compared. We localized abnormal mGluR5 BPND in chronic epilepsy models using voxelwise analysis.
To find metabolic network abnormalities in chronic epilepsy rat models, [18F]fluorodeoxyglucose PET was acquired in sixteen chronic models and ten controls to yield interregional metabolic correlation by inter-subject manner. Regional graph properties were calculated to characterize abnormal nodes in the epileptic brain network. Furthermore, a new multiscale framework, persistent brain network homology, was used to examine metabolic connectivity with a threshold-free approach and the difference between two networks was analyzed using single linkage distances (SLDs) of all pairwise nodes. To identify functional connectivity of mGluR5 associated regions, we evaluated interregional metabolic correlation between the regions with significantly different mGluR5 BPND.

Results
Temporal patterns of mGluR5 BPND was found in [11C]ABP688 PET study. In acute period after status epilepticus, mGluR5 BPND was reduced in the whole brain. BPND of caudate-putamen was restored in subacute period, while BPND of the rest of the brain was still lower. In chronic epilepsy rat model, BPND in hippocampus and amygdala was reduced on a voxel-based analysis. Using FDG PET images, we initially compared metabolic connectivity of chronic epilepsy rat model and controls. When interregional correlation of epilepsy rats and controls was compared directly, the epilepsy rats showed reduced connectivity involving left amygdala and left entorhinal cortex. Using graph theoretic analysis, the epilepsy rats showed reduced nodal and local efficiency in left amygdala. Persistent homology based network modeling showed a tendency of longer SLDs between left insula/left amygdala and bilateral cortical/subcortical structures in the epilepsy rats. The regions with significantly reduced mGluR5 BPND in epilepsy models showed reduced interregional correlation while those in controls showed strong correlations.

Conclusions
In vivo imaging of mGluR5 using [11C]ABP688 microPET/CT could find regional abnormal mGluR5 availability in dorsal hippocampus and amygdala of the pilocarpine-induced epilepsy rats. Epileptic brain in rats showed globally disrupted network properties on FDG PET based network analysis, particularly in the abnormal left limbic-paralimbic-neocortical network. Regional mGluR5 abnormalities were evidently accompanied by functional network disruption. The changes in mGluR5 availability and disrupted functional network suggest multifunctional molecular imaging in epilepsy provide network abnormality in small animal brains as a preclinical research.
Language
English
URI
https://hdl.handle.net/10371/122402
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Graduate School of Convergence Science and Technology (융합과학기술대학원)Dept. of Molecular and Biopharmaceutical Sciences (분자의학 및 바이오제약학과)Theses (Ph.D. / Sc.D._분자의학 및 바이오제약학과)
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