Genetic Effect of Transforming growth factor alpha Gene Variants on the Risk of Nonsyndromic Cleft Lip with or without Palate in Korean Population
한국인에서 transforming growth factor alpha 유전자변이가 비증후군성 구순구개열 발생 위험도에 미치는 영향

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치과대학 치의과학과
Issue Date
서울대학교 대학원
Transforming growth factor alphaSNPnonsyndromic cleftmaternal transmission단일염기다형성비증후군성구순구개열모계유전
학위논문 (박사)-- 서울대학교 대학원 : 치의과학과, 2014. 8. 백승학.
목 적 : 본 연구의 목적은 한국인에서 transforming growth factor alpha (TGFA) 유전자 변이가 비증후군성 구순구개열 발생 위험도에 미치는 영향을 규명하기 위함이다.

방 법 : 연구대상은 142명의 한국인 비증후군성 구순구개열 환자와 그 부모 218명 (76 trios, 66 dyads) 및 119명의 정상인 자녀를 가진 대조군 부모였다. 말초혈액으로부터 DNA를 추출하였고, 총 10개의 TGFA 단일염기다형성 (SNP) 을 선택하였다. 각 SNP 에 대한 minor allele frequency, heterozygosity 및 X2 test for Hardy-Weinberg equilibrium 값을 계산하였고, transmission disequilibrium test (TDT) 와 conditional logistic regression models (CLRMs) 을 사용하여 case-parent trios의 연관성을 분석하였다. 단일 SNP 과 2개에서 5개의 SNP 으로 이루어진 haplotype 분석을 위해서 family- and haplotype-based association test program의 allelic and genotypic TDT 를 시행하였다. Genotypic odds ratios (GORs) 결과는 STATA software의 CLRMs 분석을 통해 얻었다. 마지막으로 각 SNP 의 parent-of-origin effect를 확인하기 위해 transmission asymmetry test (TAT), conditioning on parental genotypes (CPG) analysis, parent-of-origin likelihood ratio test (PO-LRT), conditioning on exchangeable parental genotypes (CPEG) analysis를 사용하였으며, 218명의 환자군 부모와 119명의 대조군 부모와의 비교 분석을 위해 부계와 모계의 odds ratio를 검사하였다.

결 과 :
1. 단일 SNP 와 haplotype 에 대한 family-based TDT 분석 결과, 1개의 SNP (rs3771497)에서 multiple comparison correction 시행한 경우 통계적으로 유의하지는 않았지만 의미있는 연관성을 얻었다 (2 SNPs, rs3771497 and rs3755377
5 SNPs, rs3771497, rs3755377, rs3771485, rs11466212 and rs3771475
all P < 0.05).

2. GORs 분석에서는 rs3771497의 G/G homozygote에서 비증후군성 구순구개열 발생 위험성 감소의 유의한 연관성이 나타났다 (GOR = 0.30, 95% confidence interval = 0.11 - 0.80, P < 0.01).

3. Parent-of-origin effects test에서 모든 SNP는 유의한 결과를 보이지 않았다. 그러나 환자군 부모와 대조군 부모를 비교한 결과, 모계의 단일 마커 분석시 rs3771497에서 비증후군성 구순구개열과 유의한 연관성을 나타내었다 (P < 0.001, recessive model).

결 론 : 한국인에서 비증후군성 구순구개열과 TGFA 유전자 간의 명확한 연관성은 확인하지 못했다. 그러나 이 연구 결과 TGFA 유전자형이 한국인 가계의 구순구개열 발생 위험도에 영향을 주는 것을 발견하였다. 향후 TGFA 유전자가 구순구개열의 발생에 미치는 효과를 모계 유전자형의 영향력 측면에서 연구할 필요가 있다.
Objective: The purpose of the study was to identify the contribution of transforming growth factor alpha (TGFA) gene variants to the risk of nonsyndromic cleft lip with or without palate (NS-CL±P) in Korean families.

Materials and Methods: The samples consisted of 142 Korean NS-CL±P families and 119 control-parents having unaffected children. First, ten single nucleotide polymorphisms (SNPs) were selected by linkage disequilibrium (LD) TAG SNP selection. Minor allele frequency (MAF), heterozygosity, and X2 test for Hardy-Weinberg equilibrium (HWE) were calculated at each ten selected SNP. Ten SNPs were used to examine the association with case-parent trios with transmission disequilibrium test (TDT) and conditional logistic regression models (CLRMs). Both allelic and genotypic TDTs for individual SNPs and sliding windows of haplotypes consisting of two to five SNPs were tested using family- and haplotype-based association test programs. Genotypic odd ratios (GORs) were also obtained from CLRMs using STATA software. Finally, parent-of-origin effect was evaluated for all ten SNPs and comparison between 218 case-parents and 119 control-parents was performed to investigate paternal and maternal odds ratios.

Results: The family-based TDT and haplotype analysis exhibited no statistical significance but a relatively meaningful association with rs3771497 (all P < 0.05
2 SNPs, rs3771497 and rs3755377
5 SNPs, rs3771497, rs3755377, rs3771485, rs11466212 and rs3771475). G/G homozygotes at rs3771497 have significant decreased risk of being NS-CL±P (GOR = 0.30, 95% confidence interval = 0.11 - 0.80, P < 0.01). All SNPs did not show parent-of-origin effects. However in comparison between case-parents and control-parents, single marker analysis of maternal line showed significant association with NS-CL±P in rs3771497 (P < 0.001, recessive model).

Conclusion: Association of TGFA gene with NS-CL±P in Korean populations is not clearly found. However, the results of this study suggest that the TGFA genotype have an impact on the risk of NS-CL±P in Korean families. Therefore, it is needed to investigate the influence of maternal genotype on the etiologic effect of TGFA gene on NS-CL±P patients.
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