개인별 맞춤 약물유전체 : 생물학적 기능 요소와 개인유전체 변이를 기반으로한 약물학적 접근

Abstract

개인별 맞춤 약물 처방을 위한 약물 유전체(Pharmacogenomics) 연구는 각 개인별 약물효능(efficacy), 필요용량(dose requirements), 이상반응(adverse events)등의 약물학적 반응을 조절하는 유전적 변이 정보를 고려하여 약물을 처방함으로써 약물부작용(ADR

Adverse Drug Reaction)을 방지하고 치료효과를 극대화하는 데 그 목적이 있다. 최근까지는 특정 약물반응성에 차이를 보이는 실험군과 대조군(case-control)을 모집하고 모집된 환자들의 변이 정보를 전장유전체분석연구(GWAS

Genome Wide Association Studies) 기법을 사용하여 해당 약물의 반응성을 조절하는 10개 미만의 변이를 찾아내는 인구기반의 관찰연구(Population-based observational studies)가 주를 이루었으며, 미국 식약청(FDA

Food and Drug Administration)에서는 약물 처방 시에 이러한 연구결과들을 고려하여 처방하도록 권고하고 있다. 이러한 성공적인 연구결과들과 실제 적용사례에도 불구하고 인구기반의 관찰연구는 표본형성에 필요한 막대한 비용, 인구통계학적 요인/조건(Demographic condition)에 영향을 받는 연구결과, 그리고 희귀변이(Rare variant) 혹은 개인변이(Private variant)가 연구 결과에 포함될 수 없다는 점 등의 많은 한계점을 드러냈다. 2013년 우리는 이러한 문제점을 극복하고자 개인의 유전적 변이 정보를 바탕으로 유전자, 약물 점수를 계산하여 개인에게 위험한 약물의 순위를 제공하는 PharmSafe 알고리즘을 개발하고 PharmGKB를 사용하여 알고리즘의 성능을 평가하였다. 하지만 암호영역(Coding region)의 변이만 사용하였다는 점과 생물학적 지식(Biological knowledge)은 단백질-단백질 상호작용(PPI

Protein-protein interaction)만 적용했다는 점을 한계점으로 제시하였다.본 논문에서는 변이로 인하여 단백질의 기능을 변화시키는 RNA 편집 싸이트를 검출 할 수 있는 도구를 제작하고, 비암호영역(non-coding region)의 변이 정보를 사용함은 물론, RNA 편집 싸이트 등과 같이 변이에 의해 조절되는 유전자 정보를 비롯한 7가지 생물학, 약리학, 통계학적 지식요소를 가중치로 사용하여 개선된 PharmSafe 알고리즘을 개발하였으며 1092명의 개인유전체 데이터를 2503명(1000 Genome Project Phase 3)으로 확장함으로써 더 많은 개인의 유전체 데이터에서의 PharmSafe 알고리즘의 재현성 또한 입증하였다. 그 결과 7가지 지식요소를 반영한 개선된 PharmSafe 알고리즘에서는 에서는 약물학적 유전자 종류 중 약물을 분해하는 효소를 가중치로 사용한 알고리즘에서 AUC 0.5857~0.6502, (0.6224±0.222

최솟값~최댓값, 평균±표준편차)로 가장 높은 평과 결과를 얻었으며 약물 군별 평가에서는 혈압강하(Antihypertensives

n=22)군에서AUC 0.6234~0.8896(0.7340±0.0539

최솟값~최댓값, 평균±표준편차)로 가장 높은 평가 결과를 얻었다. 개선된PharmSafe 알고리즘은 환자들의 유전적 변이 정보를 바탕으로 의학적 의사결정 지원시스템(CDSS

Clinical Decision Support System)에서 각 환자별로 위험요소가 적은 약물을 알맞은 농도로 처방받는데 매우 유용하게 쓰일 것이다.