Association between single nucleotide polymorphism in deoxycytidine kinase and cytarabine treatment response among Korean acute myeloid leukemia patients

Abstract

디옥시시티딘인산화효소 (Deoxycytidine kinase

DCK)는 사이타라빈(Ara-C)과 같은 뉴클레오시드 유사체 (nucleoside analog)를 활성화하는 율속효소 이다. 사이타라빈 기반 항암요법은 급성골수성백혈병을 치료하는 데에 쓰이는 최적의 치료요법으로서, 약 40년 이상의 세월 동안 사용되고 있다. 하지만, 사이타라빈 항암요법에 나타나는 내성은 급성골수성백혈병 환자들을 치료하는 데에 있어서 가장 큰 장애물이 되고 있다. 본 연구에서는, 디옥시시티딘인산화효소 단일 염기 변이(364C>T, Pro122Ser)와 한국인 급성골수성백혈병 환자들에 대한 사이타라빈 기반 항암요법 결과의 연관성을 알아보고 확인하기 위하여 연구를 진행하였다. 총 55명의 한국인 급성골수성백혈병 환자들을 대상으로 디옥시시티딘인산화효소 단일염기변이(364C>T)를 genotype하였다. 앞선 이론을 입증하기 위하여 총 336명의 환자들을 대상으로 frequency test를 진행하였고 빈도 해석을 위한 실험 방법으로는 direct sanger sequencing을 이용하였으며, 336명의 한국인 급성골수성백혈병 환자들의 DNA를 사용하였다. 최근 발표된 관련 연구에 따르면 백인 급성골수성백혈병 환자와 중국인 급성골수성백혈병 환자에서는 디옥시시티딘인산화효소가 사이타라빈 항암요법의 임상 결과와 연관성이 있는 것으로 보고된 바 있다. 그러나 결과적으로, 본 연구에서는 앞서 발표된 다른 인종과는 달리, 한국인 급성골수성백혈병에서는 디옥시시티딘인산화효소가 사이타라빈 기반 항암요법의 내성을 설명할 수 있는 주요 인자가 아닌 것으로 밝혀졌다. 본 논문의 목적은 다른 인종의 급성골수성백혈병 환자에게서 확인된 디옥시시티딘인산화효소 단일 염기 변이가 한국인 급성골수성백혈병 환자에서도 확인되는지를 검증하는 것과 확인된 디옥시시티딘인산화효소 단일 염기 변이가 한국인 급성골수성백혈병 환자의 사이타라빈 기반 항암요법의 임상결과와 어떠한 연관성이 있는지를 분석하는 것이었다. 결론적으로, 본 연구는 디옥시시티딘인산화효소 (DCK) 단일염기변이(SNP)와 사이타라빈 임상결과의 연관성은 상당한 인종적 차이가 있음을 규명하였다. 이는 아시아 인종를 대상으로 하는 디옥시시티딘인산화효소 (DCK) genotyping에 있어서, 추후의 발전적인 연구를 위한 근본적이고 핵심적인 질문을 제시하는 연구결과이다.

Deoxycytidine kinase (DCK) is a rate-limiting enzyme in the activation of nucleoside analogs such as cytarabine (ara-C). Ara-C based chemotherapy has been a major element of standard acute myeloid leukemia (AML) treatment regimens for more than 40 years. However, resistance to ara-C is a major problem in treatment of patients with AML. The present study was undertaken to identify and to determine the association with DCK polymorphisms (364C>T, Pro122Ser) and ara-C based chemotherapy outcomes in Korean AML patients. Single Nucleotide Polymorphism (SNP) of DCK (364C>T) was genotyped in 55 Korean AML patients. Then, 364C>T was analyzed in a larger pool (n=336) to validate the frequency among Korean AML patients. In summary, the data implicate that in the chosen Korean AML patient group, 364C>T is not a significant factor in unresponsiveness to ara-C chemotherapy. The objectives of the study reported here are: the confirmation of a known DCK polymorphism (364C>T) especially in Korean AML patients, and analyzing the correlation with the clinical outcomes after the induction of ara-C based chemotherapy. The findings suggest considerable ethnic differences in SNP of DCK and provide fundamental and further questions in future studies for genotyping DCK in Asian populations.