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Predicting Human Epidermal Growth Factor Receptor Status with Functional Imaging Modalities
유방암에서 68Ga-RGD PET/CT, 동적조영증강 및 확산강조 MRI를 이용한 외피성장인자수용체 발현 예측

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Authors
윤혜전
Advisor
강건욱
Major
의과대학 의학과
Issue Date
2012-08
Publisher
서울대학교 대학원
Keywords
RGD PETDynamic Contrast-Enhanced MRIDiffusion-Weighted MRIBiomarkerAngiogenesis
Description
학위논문 (석사)-- 서울대학교 대학원 : 의학과, 2012. 8. 강건욱.
Abstract
목적: HER2 과다발현을 보이는 유방암은 빠른 종양 성장 및 잦은 임파선 전이를 보이는 것으로 알려져 있다. 이러한 환자들은 Trastuzumab 치료의 대상이 된다. 한편, HER1/EGFR는 DNA 서열의 많은 부분이 HER2와 일치하는 것으로 알려져 있다. 본 전향적 연구는 신생혈관생성을 반영하는 기능적 영상으로부터 얻어진 정량적 지표들과 면역병리를 통해 확인된 외피성장인자수용체 (Human epidermal growth factor receptor, HER) 발현 간의 상관관계를 알아보고자 하였다. 또한, 정량적 영상 지표들과 대표적 신생혈관마커인 혈관내피성장인자 (Vascular endothelial growth factor, VEGF)와의 연관성을 알아보고자 하였다.
연구방법: 37명의 국소진행유방암 환자들이 연구에 포함되었다 (47.8 ± 7.6 세). 68Ga 표지 RGD PET/CT, 동적조영증강 및 확상강조 MRI을 치료 전에 시행하였다. RGD PET으로부터 얻어진 종양 대 배후 섭취비 (Tumor to Background Ratio, TBR), 동적조영증강 MRI로부터 얻어진 Ktrans, Ve, Kep, iAUC, 확산강조 MRI로부터 얻어진 ADCMean을 정량적 영상 지표로 이용하였다. 또한 임상적 지표로서 원발종양의 크기, 임파절 전이 유무, 임상적 병기, 호르몬 수용체 발현 여부를 평가하였다. 모든 환자에서 중심부 바늘생검을 시행하였다. HER1/EGFR의 조직학적 발현을 확인하기 위해 면역화학적 염색을 시행하였다. HER2 발현의 정확한 평가를 위해 면역화학적 염색을 시행하였고, 그 결과가 불확실할 경우에 추가적 형광동소보합법 (Fluorescence in situ hybridization, FISH)을 시행하였다. 각각의 임상 및 정량적 영상 지표들과 HER 발현 간의 상관관계를 분석하였으며, 이들 지표들의 HER 발현에 대한 예측정도를 평가하기 위해 선형 회귀 분석 및 수용자 반응 특성 (reciever operating characteristics, ROC) 곡선 분석을 시행하였다. 나아가, 영상 지표들과 대표적 신생혈관마커인 VEGF 간의 연관성을 평가하기 위해 VEGF에 대한 면역화학적 염색 및 상관관계 분석을 추가적으로 시행하였다.
결과: HER2 과다발현이 37명 중 13명에서 확인되었고, HER1/EGFR은 31명 중 8명에서 확인되었다. HER 발현과 TBR이 유의한 상관관계를 보였다 (p<0.001, HER1/EGFR
p=0.002, HER2). 이에 반해 동적조영증강 및 확산강조 MRI로부터 얻어진 영상 지표들은 유의한 상관관계를 보이지 않았다. ROC 분석 결과, TBR은 92.3% 민감도, 70.8% 특이도로 HER2 발현을 예측하였으며 (AUC 0.849), 87.5% 민감도, 69.6% 특이도로 HER1/EGFR 발현을 예측하였다 (AUC 0.870). 총 28명의 환자에서 정확한 HER2 평가를 위해 추가적으로 FISH를 시행하였으며, HER2 유전자 증폭 정도를 나타내는 HER2/CEP17 ratio를 얻을 수 있었다 (2.7±2.8, range 0.7-9.3). TBR와 HER2/CEP ratio 간에 비교적 높은 정도의 양의 상관관계 (r=0.64, p=0.0002)가 관찰되었으며, ADCMean과 HER2/CEP ratio 간에 비교적 높은 정도의 음의 상관관계 (r=-0.65, p=0.0004)가 관찰되었다.
선형회귀분석 결과, 전체 그룹에서 HER2/CEP ratio에 대한 TBR와 ADCMean의 예측도는 각각 0.41과 0.43으로 높지 않았다. 그러나, HER2 양성 그룹만을 포함하였을 때 예측도는 각각 0.708과 0.794까지 향상되었다. 총 20명의 환자에서 보관된 병리 조직을 이용하여 VEGF 발현을 평가하였다. 오직 TBR만이 VEGF 발현정도와 유의한 상관관계를 보였다 (p=0.016). HER2와 VEGF 발현은 직접적 상관관계를 보이지 않았으나, HER1/EGFR은 유의한 상관관계를 보였다 (p=0.06).
결론: 68Ga 표지 RGD PET과 확산강조 MRI을 이용하여 HER 바이오마커의 발현정도를 평가할 수 있겠다. 특히, 신생혈관생성을 반영하는 68Ga 표지 RGD PET은 HER2 및 HER1/EGFR 발현에 대하여 높은 예측도를 보였다. 따라서, 본 연구는 유방암에서 비침습적 주요 바이오마커 평가에 대한 기능적 영상의 잠재적 이용가치를 제시하였다. 뿐만 아니라, 본 연구를 통해 HER이 신생혈관생성의 경로에 관여하고 있음을 짐작할 수 있다.
Purpose: The subset of patients with HER2 over-expression is expected to show rapid tumor growth, frequent lymph node metastasis and can be candidates for trastuzumab treatment. HER1/EGFR is known to share extensive sequence homology with HER2. This prospective study purposed to investigate the correlation of quantitative parameters derived from functional imaging modalities reflecting tumor angiogenesis, which is an important mechanism of tumor progression, with HER expression identified from histopathology. And the association of imaging parameters with vascular endothelial growth factor (VEGF) expression, a representative angiogenic biomarker, was also investigated.
Methods: Thirty-seven locally advanced breast cancer patients (47.8 ± 7.6 year-old) who were scheduled with neoadjuvant chemotherapy were prospectively enrolled in this study. 68Ga-RGD PET/CT, dynamic contrast-enhanced (DCE) and diffusion-weighted (DW) MRI were performed before treatment. Tumor to background ratio (TBR) from RGD PET, transfer constant [Ktrans], extravascular extracellular fractional volume [Ve], rate constant [Kep] and initial area under curve (iAUC) from DCE MRI, apparent diffusion coefficient (ADCMean) value from DW MRI were used as quantitative imaging parameters. Clinical factors including tumor size, lymph node status, estrogen receptor status were also considered. Core needle biopsy was performed for pathologic confirmation. HER expression was identified with immunohistochemistry (IHC). For more accurate HER2 status evaluation, equivocal IHC cases were referred to additional fluorescence in situ hybridization (FISH) analysis. The association of each clinical and imaging parameter with HER expression was assessed. Linear regression and reciever operating characteristics (ROC) analyses were used to evaluate each parameters predictive strength and predictive performance for HER expression. Furthermore, IHC staining for VEGF was performed to evaluate the association between imaging parameters and VEGF expression.
Results: Among 37 patients, HER2 over-expression was identified in 13 patients. And HER1/EGFR expression was identified in 8 of 31 patients. TBR was significantly higher in HER positive group than negative group (p<0.001 for HER1/EGFR and p=0.002 HER2). However, none of MR parameters showed significant differences. Predictive performace of TBR regarding HER2 expression was 92.3% sensitivity, 70.8% specificity (AUC 0.849). Regarding HER1/EGFR, 87.5% sensitivity, 69.6% specificity was resulted (AUC 0.870). HER2/CEP17 ratio counted from FISH analysis was available in 28 patients (2.7±2.8, range 0.7-9.3). Moderate positive correlation existed between TBR and HER2/CEP17 ratio (r=0.64, p=0.0002), while moderate negative correlation existed between ADCMean and HER2/CEP17 ratio (r=-0.65, p=0.0004). In total group, predictive strength (R2) of TBR and ADCMean against HER2 ratio was 0.41 and 0.43, respectively. In HER2 positive subgroup, R2 value was 0.708 for TBR and 0.794 for ADCMean. IHC staining for VEGF was performed in 20 specimens. Strong VEGF expression was significantly associated with high TBR in RGD PET/CT (p=0.016), while none of MR parameters showed significant associations. No direct association was noted between HER2 and VEGF expression. However, HER1/EGFR expression showed significant correlation with VEGF expression (p=0.06).
Conclusion: 68Ga-RGD PET/CT and DW MRI can be used for HER biomarker prediction. Especially, 68Ga-RGD PET/CT showed high predictive value for HER1/EGFR as well as HER2 by reflecting angiogenic activity. Although the predictive strength was insufficient for immediate diagnostic application, these results warrant further investigation on the potential of functional imaging modalities to facilitate noninvasive assessment of molecular target expression in breast cancer. Furthermore, this study suggests the potential role of HER in angiogenic pathway.
Language
English
URI
https://hdl.handle.net/10371/132509
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Appears in Collections:
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