만성 염증성 관절 질환에서 Wnt신호경로 조절인자인 R-spondin-1과 Dickkopf-1의 임상적 의미

Abstract

서론: Dickkopf-1 (Dkk1)은 Wnt 신호 경로의 억제인자로서 염증에 의한 관절 파괴에 관여하는 것으로 알려져 있다. R-spondins (Rspo)는 Dkk1을 길항하여 Wnt 신호 전달을 증강시키는 분비형 단백질이다. 염증성 관절염의 동물 모델에서 Rspo1은 관절 파괴를 보호하는 작용이 관찰되었지만, 류마티스관절염과 강직척추염과 같은 만성 염증성 관절 질환 환자에서 그 역할은 여전히 잘 알려져 있지 않다. 본 연구는 류마티스관절염과 강직척추염 환자에서 혈중 Rspo1과 Dkk1 농도를 측정하여 그 임상적 의미를 탐색하고자 하였다. 그리고 Dkk1/Rspo1의 비를 구하여 이들 질환에서 Wnt 신호 전달의 억제 정도를 파악하고자 하였다.

방법: 100명의 류마티스관절염 환자와 60명의 강직척추염환자에서 혈청 검체를 수집하였으며, 전체 환자의 연령과 성별에 대해 3:1로 짝지은 53명의 건강 대조군의 혈청 검체를 얻었다. 15명의 류마티스관절염 환자와 10명의 강직척추염 환자에서 TNF-α 억제제 치료 시작 전과 12주 이후의 혈청 검체를 모았다. 또한, 무릎 관절 종창이 있는 24명의 환자(17명의 류마티스관절염 환자와 7명의 골관절염 환자)로부터 활액 검체를 수집하였다. 연구에 참여한 대상자들에 대하여 임상 및 검사 정보를 기록하였으며, 질병 활성도는 Disease activities in RA and AS were measured by Disease Activity Score in 28 joints (DAS28) 이나 ankylosing spondylitis disease activity score (ASDAS)를 이용하여 평가하였다. 류마티스관절염에서는 수정된 Sharp/Van der Heidje score (Sharp 점수)를 이용하여 방사선학적 관절 손상을 평가하였다. 체액 내 Rspo1과 Dkk1 농도는 sandwich enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)를 이용하여 측정하였다.

결과: 혈청 Rspo1은 류마티스관절염 환자에서 강직척추염이나 건강대조군에 비해 유의하게 낮았다(p<0.0001 by Kruskall-Wallis test). 그러나 강직척추염과 건강대조군 사이에는 유의한 차이가 없었다. 혈청 Dkk1농도는 류마티스관절염 환자에서 강직척추염과 건강 대조군에 비해 유의하게 높았으나(p<0.0001), 강직척추염에서는 건강대조군에 비해 유의하게 낮았다(p>0.001). 따라서 Dkk1/Rspo1의 비는 류마티스관절염 환자에서 유의하게 증가되었으며(p<0.0001), 강직척추염에서는 건강 대조군에 비해 감소되는 경향을 보였다. 류마티스관절염에서 Dkk1/Rspo1 비가 Rspo1이나 Dkk1 단독 보다 ESR(p=0.030), CRP (p=0.004) 및 DAS 28 (p=0.049)과 같은 질병 활성도를 더욱 잘 반영하였으며, 골 미란이 있는 환자에서 유의하게 증가했다(p=0.026). 또한, TNF-α 억제제 치료 이후에도 Rspo1과 Dkk1 각각은 유의한 변화가 없었지만, Dkk1/Rspo1은 감소를 보였다(p=0.001 by Wilcoxon signed rank test). 그러나 강직척추염에서는 TNF-α 억제제 치료 후 혈청 Rspo1 농도가 증가하였지만(p=0.022), Dkk1/Rspo1비는 유의한 변화가 없었다. 류마티스관절염 환자의 활액 Rspo1과 Dkk1 농도는 혈청 수준에 비해 유의하게 낮았으며(p<0.0001), 골관절염 환자의 활액 농도와는 차이가 없었다.

결론: 본 연구는 처음으로 사람의 혈액에서 Rspo1 농도를 측정하였으며, Wnt 신호 억제의 표지자로 Dkk1/Rspo1이 류마티스관절염에서 증가되어 있고, 질병 활성도 및 관절 손상과 연관 있음을 보여 주었다. 혈청 Dkk1/Rspo1 비는 Rspo1이나 Dkk1 단독보다 종합적인 Wnt 신호 전달 상태를 보다 반영할 수 있을 것으로 생각된다.