알츠하이머병과 사람백혈구항원의 연관성 분석

Abstract

서론: 알츠하이머병(Alzheimers disease, AD)은 퇴행성 뇌질환 중 하나로 노인치매의 주요한 원인이다. AD의 전 단계로 여겨지고 있는 기억성 경도인지장애(amnestic mild cognitive impairment, aMCI)는 개인의 나이와 교육을 기준으로 한 예상치 보다 기억 장애를 보이는 뇌질환이다. 후기발병형 알츠하이머병 (late onset Alzheimers disease, LOAD)와 aMCI의 경우 APOE ε4 대립유전자만이 유전적 위험인자로 확실히 정립되어 있다. AD의 병인에 염증반응이 주요한 역할을 한다는 것이 밝혀지면서 면역체계에서 자아를 인식하는 기능을 하는 사람백혈구항원(human leukocyte antigen, HLA)가 AD의 유전적 위험인자로 관심을 받고 있다. 면역반응에 관여하는 단백질인 보체수용체 1 (complement receptor 1, CR1) 유전자의 단일염기다형성(single nucleotide polymorphism, SNP)이 AD의 위험인자라는 연구들도 있다. 이에 본 연구에서는 한국인에서 노령화와 관련되어 중요한 질환인 AD환자의 유전적 위험인자로써의 면역관련 유전자(HLA 및 CR1)와의 상관관계를 분석하여 AD의 질환에 대한 이해와 향후 한국인에서의 연구의 방향을 제시하고자 한다.

방법: 서울특별시 보라매병원의 정신건강의학과 외래를 방문한 65세 이상의 LOAD와 aMCI 환자를 연구대상으로 하였다. 말초혈액에서 유전체 DNA를 추출하였다. HLA 검사는 LABType® SSO kit (One Lambda, Canoga Park, CA, USA)를 사용하여 저에서 중해상도의 HLA-A, B, DRB1의 유형을 확인하였다. APOE 대립유전형 검사를 위해서는 Seeplex® ApoE ACE Genotyping kit (Seegene, Seoul, Korea)를 사용하였다. CR1 유전자의 SNP를 확인하기 위해 염기서열분석을 시행하였다. 대조군은 한국인을 대상으로 한 기보고 된 논문 중에서 가장 많은 수의 정상 대조군을 포함한 연구의 결과를 참조하였다. 통계 분석은 SPSS 21.0 K (SPSS, Chicago, IL, USA)를 사용하였고, T-검정, 카이제곱 검정, Fisher의 정확한 검정을 이용하였다. 유의수준 0.05 이하일 때 통계적으로 유의하다고 판단하였고, 환자군과 대조군의 HLA 대립유전자 빈도의 차이가 유의수준 0.05 이하인 경우 Bonferroni correction을 적용하여 유의수준을 교정하였다.

결과: 연구에 등록된 총 환자의 수는 115명이었고, 환자들의 평균나이는 78.3세 였고, 여성은 75.7% (87/115)였다. 총 115명의 환자 중에서 LOAD 환자는 89명 aMCI 환자는 26명, APOE ε4 대립유전자를 가지고 있는 환자는 30.4% (35/115), 교육연도의 평균은 5.3년, 한국형 간이정신상태 검사(Korean mini-mental state examination)의 평균은 16.5 였다. 환자군과 대조군의 APOE의 유전형과 대립유전자의 빈도를 비교하였을 때, 환자군에서 APOE ε4 대립유전자를 포함한 유전형(E2/4, E3/4, E4/4)의 빈도와 APOE ε4 대립유전자의 빈도가 통계적으로 유의하게 높았다. 환자군과 대조군의 HLA 대립유전자의 빈도를 비교하였을 때, HLA-DRB1*08이 환자군에서 높은 빈도를 보였다. AD에 대한교차비는 HLA-DRB1*08를 가지고 있는 경우가 없는 경우에 비해 1.43 (p=0.06)으로 높았고, APOE ε4 대립유전자를 가지고 있는 환자들을 제외한 경우 교차비는 1.87 (p=0.0033, pc=0.0429)로 유의하게 높았다. 관찰된 CR1 유전자의 SNP (rs6691117)의 빈도는 환자군과 대조군에서 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다.

결론: 본 연구를 통해 한국인에서는 HLA-DRB1*08이 AD와 연관성이 있음을 확인하였다. 특히 APOE ε4 대립유전자를 가지고 있는 않은 환자들에서 HLA-DRB1*08과 AD와의 연관성이 더 명확하였다. 본 연구는 환자대조군 연구의 형식을 취하였지만 대조군으로 나이와 성별을 일치시킨 AD에 이환되지 않은 정상인의 유전자빈도가 아닌 한국인 일반 인구를 이용한 한계를 가지나, 한국인의 일반 인구를 사용하였음에도 환자군에서 높은 빈도를 보인 HLA-DRB1*08의 경우 AD와의 연관성이 있을 것으로 추측된다. 그러나 한국인에서 AD의 유전적 예후인자로써 HLA-DRB1*08의 역할을 보다 명확히 확인하기 위해서는 환자대조군 연구가 추가적으로 필요할 것으로 생각된다.