약물의 대사 안정성과 형질을 평가하는 체계 구축

Abstract

New chemical entity의 대사적 특성을 결정하는 것은 신약개발에서 중요한 과정이다. 이 중 CYP 효소 계에 의한 대사를 평가하는 대표적인 in vitro 실험법으로 metabolic stability와 phenotype 연구방법이 있다. 본 연구에서는 human liver microsomes (HLM)을 이용하여 metabolic stability와 phenotyping study를 평가하는 시스템을 본 연구실에서 구축한 뒤 이 방법에 따라 여러 물질의 stability를 평가하여 human in vivo CL 예측 성이 어떠한 지 밝히고자 하였다. 먼저 metabolic stability 평가 법을 검증하기 위해 잘 알려진 CYP의 기질들을 선정하고 HLM에서의 시간에 따른 잔존 약물의 양을 HPLC/UV를 통해 측정한 다음 동일한 약물에 대해 반복 실험하여 대사속도상수 ke 및 CLint를 구하였다. 그리고 구조적으로 다양한 31종의 약물에 대하여 추정 CL를 계산하고 실측 CL값과 비교하였다. 또한 CYP 기질과 경로 별 저해제를 동일 기질에 대하여 반복 실험하여 phenotype 평가 법을 구축하였다. 구축된 방법에 따라 신약으로 개발 중인 NDC002 물질에 대한 phenotype을 평가하였다. 31종의 약물의 in vitro에서 구한 추정 CL과 실측 CL 간에는 대체적으로 낮은 상관관계를 보였다. 또한, NDC002 약물은 주로 3A4를 통해 대사 되는 것으로 파악되었다. 본 연구를 통해 metabolic stability와 phenotype을 적절히 평가하는 연구방법이 개발되었으며 검증되었다. In vitro에서 microsomal stability 평가만으로는 in vivo CL을 정확히 예측하기에는 한계점이 있는 것을 알았으며 추가 소실경로의 확인 및 대사 소실을 제한하는 간으로의 약물 분포 특성 등을 동시에 고려해야 할 것으로 추정되었다. 따라서, microsomal stability 결과 만으로는 신약후보물질을 탈락시키는 것은 좋은 개발전략이 아닌 것으로 판단되었다.