LXRα에 의한 간세포의 자식작용 억제

Abstract

Liver X receptor-α (LXRα)는 간세포의 지방 생합성을 유도하는 핵수용체이다. 세포 내 지질 양은 지방의 생합성과 지질 소비의 균형에 의해 조절되며, 자식작용 (autophagy)은 지질 분해를 촉진해서 세포 항상성과 에너지 유지에 기여한다. LXRα 가 핵심 지질센서 및 조절자로 작용함에도 불구하고, 아직까지 자식작용의 역할에 대해 알려진 바가 없다. 본 연구에서는 LXRα 이 자식작용에 미치는 영향과 관련된 분자 기전을 연구하였다. 간세포에 LXRα 효능약을 (T0901317) 처치하였을 때 LC3-I의 LC3-II로의 변환과 p62축적 관찰을 통해 자식작용을 감소시킴을 관찰하였다. 선택적인 LXRα 효능약인 GW3965 처치나 LXRα 발현 벡터의 과발현에 의해서도 유사한 효과를 확인하였다. LXRα 활성화는 자식작용을 조절하는 유전자 중에서 autophagy-related gene 4B (Atg4B)의 발현을 선택적으로 감소시키는 것으로 나타났다. 또한 LXRα 활성화는 miR-Let-7 family 와 miR-34a의 발현을 증가시켰고, 이는 Atg4B mRNA의 3-비번역부위에 직접 결합하여 번역을 억제하는데 기인하였다. MicroRNA억제제를 이용한 반전 실험을 통하여 LXRα에 의한 자식작용 억제에서 microRNA의 역할을 탐구하였다. LXRα 활성화는 간세포 미토콘드리아의 기능을 감소시켰고, 이는 간세포의 산소 소비능 감소와 지질 축적 관찰을 통해 지지되었다. 병리모델인 고지방식이 및 유전적 비만 동물에서 관찰한 결과, 간 조직에서 해당 microRNA의 발현이 증가하였고, 이는 LXRα 타겟 유전자의 발현과 비례했다. 종합하면, 본 연구는 간세포에서 LXRα 활성화는 자식작용을 억제하여 지질을 과도하게 축적시키고 미토콘드리아의 기능을 저해하는 것을 증명하며, 이 과정에 LXRα 활성화가 miR-Let-7 과 -34a을 증가시켜 Atg4B 생합성을 억제하는 기전이 관여함을 보여준다.